Gamma-linoleenzuur (GLA) is een lange keten (≥ 12 carbon (C) atomen), meervoudig onverzadigd (> 1 dubbele binding) vetzuur (Engl. PUFA's, meervoudig onverzadigd vetzuren), die behoort tot de groep van omega-6 vetzuren (n-6-FS, eerste dubbele binding bevindt zich op de zesde CC-binding, gezien vanaf het methyl (CH3) uiteinde van de vetzuurketen) - C18: 3; n-6 [2, 14-16, 24, 29, 42, 44]. GLA kan zowel via de dieet, voornamelijk door plantaardige oliën, zoals borage zaadolie (circa 20%), zwarte bessenzaadolie (15-20%), teunisbloem olie (circa 10%) en hennepzaadolie (circa 3%), en in het menselijk organisme gesynthetiseerd uit het essentiële (vitale) n-6 FS linolzuur (C18: 2).
Synthese
Linolzuur is de precursor (precursor) voor de endogene (endogene) synthese van GLA en komt het lichaam uitsluitend binnen vanuit de dieet door natuurlijke vetten en oliën, zoals saffloer, zonnebloem, maïs kiem-, soja-, sesam- en hennepolie, evenals pecannoten, Brazilië noten en den noten De omzetting van linolzuur in GLA vindt plaats in het gezonde menselijke organisme door desaturatie (inbrengen van een dubbele binding, waardoor een verzadigde verbinding in een onverzadigde wordt omgezet) in het gladde endoplasmatisch reticulum (structureel rijk celorganel met een kanaalsysteem van holtes, omgeven door membranen) van leukocyten (wit bloed cellen) en lever cellen met behulp van delta-6-desaturase (enzym dat een dubbele binding invoegt op de zesde CC-binding - gezien vanaf het carboxyl (COOH) uiteinde van de vetzuurketen - door elektronen over te dragen). GLA dient op zijn beurt als de uitgangsstof voor de endogene synthese van dihomo-gamma-linoleenzuur (C20: 3; n-6-FS), waarvan arachidonzuur (C20: 4; n-6-FS) is afgeleid. Hoewel de GLA-synthese uit linolzuur relatief langzaam is, is de metabolisatie (metabolisatie) van GLA tot dihomo-gamma-linoleenzuur erg snel. Om de activiteit van delta-6-desaturase te behouden, moet een voldoende aanvoer van bepaalde micronutriënten, vooral pyridoxine (vitamine B6), biotine, calcium, magnesium en zink is noodzakelijk. Een tekort aan deze micronutriënten leidt tot een afname van de desaturase-activiteit, wat resulteert in een verminderde synthese van gamma-linoleenzuur en vervolgens dihomo-gamma-linoleenzuur en arachidonzuur. Naast een tekort aan micronutriënten wordt delta-6-desaturase-activiteit ook geremd door de volgende factoren:
- Verhoogde inname van verzadigd en onverzadigd vetzuren, zoals oliezuur (C18: 1; n-9-FS), linolzuur (C18: 2; n-6-FS) en alfa-linoleenzuur (C18: 3; n-3-FS) evenals arachidonzuur (C20: 4; n-6-FS), eicosapentaeenzuur (EPA, C20: 5; n-3-FS), en docosahexaeenzuur (DHA, C22: 5; n-3-FS).
- Alcohol consumptie in hoge doses en gedurende een lange periode, chronisch alcoholgebruik.
- Atopisch eczeem (neurodermitis)
- Overmatig nicotinegebruik
- Obesitas (obesitas, BMI ≥ 30 kg / m2)
- Hypercholesterolemie (verhoogd cholesterol)
- Hyperinsulinemie (verhoogde insuline niveaus).
- Insuline-afhankelijke diabetes mellitus
- Leverziekte
- Virale infecties
- Spanning - afgifte van lipolytisch hormonen, zoals adrenaline, wat leidt tot splitsing van triglyceriden (TG, drievoudige esters van het driewaardige alcohol glycerol met drie vetzuren) en afgifte van verzadigde en onverzadigde vetzuren door stimulatie van triglyceride lipase.
- Veroudering
- Fysieke inactiviteit
Een primaire vermindering van de activiteit van delta-6-desaturase, die pathologisch significant is, treedt op bij atopie eczeem (chronisch, niet-besmettelijk huid ziekte), premenstrueel syndroom (PMS) (extreem complexe symptomen bij vrouwen die voorkomen in elke menstruatiecyclus, beginnend 4 dagen tot 2 weken ervoor menstruatie en meestal daarna verdwijnen menopauze), goedaardig mastopathie (vaak voorkomende, goedaardige verandering in het klierweefsel van de borst), en migraine Volgens talrijke studies leidt suppletie met GLA tot een significante verbetering van het respectievelijke klinische beeld. Naast het metaboliseren (metaboliseren) linolzuur (C18: 3; n-6-FS), is ook delta-6-desaturase verantwoordelijk voor de omzetting van alfa-linoleenzuur (C18: 3; n-3-FS) in andere fysiologisch belangrijke meervoudig onverzadigde vetzuren zuren, zoals eicosapentaeenzuur (C20: 5; n-3-FS) en docosahexaeenzuur (C22: 6; n-3-FS), en voor de omzetting van oliezuur (C18: 1; n-9-FS). Linolzuur, alfa-linoleenzuur en oliezuur concurreren dus als substraten voor hetzelfde enzymsysteem. Hoe hoger de aanvoer van linolzuur, hoe hoger de affiniteit voor delta-6-desaturase en hoe meer GLA er kan worden gesynthetiseerd. Als de inname van linolzuur echter aanzienlijk hoger is dan die van alfa-linoleenzuur, kan dit leiden op verhoogde endogene synthese van het pro-inflammatoire (pro-inflammatoire) n-6-FS arachidonzuur en verminderde endogene synthese van het anti-inflammatoire (anti-inflammatoire) n-3-FS eicosapentaeenzuur Dit illustreert het belang van een kwantitatief evenwichtige verhouding van linolzuur tot alfa-linoleenzuur in de dieet Volgens de Duitse Voedingsvereniging (DGE) is de verhouding tussen omega-6 en omega-3 vetzuren zuren in de voeding moet 5: 1 zijn in termen van een preventief effectieve samenstelling.
Absorptie
GLA kan zowel in vrije vorm als ingebonden in de voeding aanwezig zijn triglyceriden (TG, drievoudige esters van het driewaardige alcohol glycerol met drie vetten zuren) en fosfolipiden (PL, fosfor-bevattend, amfifiel lipiden als essentiële componenten van celmembranen), die onderhevig zijn aan mechanische en enzymatische afbraak in het maagdarmkanaal (mond, maag, dunne darm Door mechanische verspreiding - kauwen, maag- en darmperistaltiek - en onder invloed van gal, dieet lipiden worden geëmulgeerd en zo afgebroken tot kleine oliedruppeltjes (0.1-0.2 µm) die kunnen worden aangevallen door lipasen (enzymen die vrije vetzuren (FFS) afsplitsen lipiden → lipolyse). Pregastric (basis van tong, voornamelijk in de vroege kinderjaren) en maag (maag) lipasen initiëren splitsing van triglyceriden en fosfolipiden (10-30% van de voedingslipiden). De belangrijkste lipolyse (70-90% van de lipiden) vindt echter plaats in de twaalfvingerige darm (duodenaal) en jejunum (jejunum) onder invloed van pancreas (pancreas) esterasen, zoals pancreas lipasecarboxylesterlipase, en fosfolipase, waarvan de secretie (secretie) wordt gestimuleerd door cholecystokinine (CCK, peptidehormoon van het maagdarmkanaal). De monoglyceriden (MG, glycerol veresterd met een vetzuur, zoals GLA), lyso-fosfolipiden (glycerol veresterd met een fosforzuur), en vrije vetzuren, waaronder GLA, die het resultaat zijn van TG- en PL-splitsing worden gecombineerd in het lumen van de dunne darm samen met andere gehydrolyseerde lipiden, zoals cholesterol en galzuren om gemengde micellen te vormen (bolvormige structuren met een diameter van 3-10 nm, waarin het lipide moleculen zijn zo gerangschikt dat de water-oplosbare molecuulgedeelten worden naar buiten gedraaid en de in water onoplosbare molecuulgedeelten worden naar binnen gedraaid) - micellaire fase voor solubilisatie (toename in oplosbaarheid) - die de opname van lipofiele (in vet oplosbare) stoffen in de enterocyten (cellen van de dunne darm epitheel) van de twaalfvingerige darm en jejunum. Ziekten van het maagdarmkanaal geassocieerd met verhoogde zuurproductie, zoals Zollinger-Ellison-syndroom (verhoogde synthese van het hormoon gastrine door tumoren in de alvleesklier of bovenste dunne darm), kan leiden tot slechtzienden absorptie van lipide moleculen en dus tot steatorroe (steatorroe; pathologisch verhoogd vetgehalte in de ontlasting), aangezien de neiging om micellen te vormen afneemt met een verlaging van de pH in het darmlumen. Dik absorptie onder fysiologische omstandigheden is tussen 85-95% en kan gebeuren door twee mechanismen. Enerzijds MG, lyso-PL, cholesterol en GLA kan het fosfolipide dubbele membraan van enterocyten passeren door middel van passieve diffusie vanwege hun lipofiele aard, en anderzijds door betrokkenheid van membraan eiwitten, zoals FABPpm (vetzuurbindend eiwit van het plasmamembraan) en FAT (vetzuurtranslocase), die niet alleen aanwezig zijn in de dunne darm maar ook in andere weefsels, zoals lever, nier, vetweefsel - adipocyten (vetcellen), hart- en placenta (placenta), om de opname van lipiden in de cellen mogelijk te maken. Een vetrijk dieet stimuleert de intracellulaire expressie van VET. In enterocyten is GLA, dat werd opgenomen als een vrij vetzuur of in de vorm van monoglyceriden en vrijgegeven onder invloed van intracellulaire lipasen, gebonden aan FABPc (vetzuurbindend eiwit in het cytosol), dat een hogere affiniteit heeft voor onverzadigde dan voor verzadigde vetzuren met lange ketens en met name tot uiting komt in de brush border van het jejunum. Daaropvolgende activering van eiwitgebonden GLA door adenosine trifosfaat (ATP) -afhankelijke acyl-co-enzym A (CoA) synthetase (→ GLA-CoA) en overdracht van GLA-CoA naar ACBP (acyl-CoA-bindend eiwit), dat dient als een intracellulaire pool en transporter van geactiveerde lange-keten vetzuren (acyl-CoA), maakt de hersynthese mogelijk van triglyceriden en fosfolipiden in het gladde endoplasmatisch reticulum (rijk vertakt kanaalsysteem van vlakke holtes omsloten door membranen) enerzijds en - door vetzuren uit diffusie-evenwicht te verwijderen - de opname van verdere vetzuren in enterocyten anderzijds. Dit wordt gevolgd door opname van respectievelijk GLA-bevattende TG en PL in chylomicronen (CM, lipoproteïnen), die zijn samengesteld uit lipiden-triglyceriden, fosfolipiden, cholesterol en cholesterolesters-en apolipoproteïnen (eiwitgedeelte van lipoproteïnen, functioneren als structurele scaffolds en / of herkenning en koppeling moleculen, bijvoorbeeld voor membraanreceptoren), zoals apo B48, AI en AIV, en zijn verantwoordelijk voor het transport van voedingslipiden die in de darm worden opgenomen naar perifere weefsels en de lever In plaats van te worden getransporteerd in chylomicronen, kunnen GLA-bevattende TG's respectievelijk PL's ook worden getransporteerd naar weefsels die zijn opgenomen in VLDL's (zeer laag dichtheid lipoproteïnen). De verwijdering van geabsorbeerde voedingslipiden door VLDL vindt vooral plaats in de staat van uithongering. Herverestering van lipiden in enterocyten en hun opname in chylomicronen kan bij bepaalde ziekten, zoals de ziekte van Addison (primaire bijnierschorsinsufficiëntie) en glutengeïnduceerde enteropathie (chronische ziekte van de slijmvlies van de dunne darm als gevolg van gluten-intolerantie), wat resulteert in minder vet absorptie en uiteindelijk steatorroe (pathologisch verhoogd vetgehalte in de ontlasting). De opname van vet in de darm kan eveneens worden verminderd bij een tekort gal afscheiding van zuur en pancreassap, bijvoorbeeld in taaislijmziekte (aangeboren stofwisselingsstoornis geassocieerd met disfunctie van exocriene klieren als gevolg van disfunctie van chloride kanalen), en bij overmatige inname van voedingsvezels (onverteerbare voedingscomponenten die onder andere met vetten onoplosbare complexen vormen).
Transport en distributie
Lipide-rijke chylomicronen (bestaande uit 80-90% triglyceriden) worden door exocytose (transport van stoffen uit de cel) in de interstitiële ruimten van enterocyten uitgescheiden en via de weefselvocht Via de truncus intestinalis (ongepaarde lymfatische verzamelstam van de buikholte) en ductus thoracicus (lymfatische verzamelstam van de borstholte) komen de chylomicronen de subclavia binnen ader (subclavia-ader) en halsader (halsader), die samenkomen om de brachiocefale ader (linkerkant) te vormen - angulus venosus (veneuze hoek). De venae brachiocephalicae van beide kanten verenigen zich om de ongepaarde meerdere te vormen vena Cava (superieure vena cava), die uitkomt in de rechter atrium van de hart- (atrium cordis dextrum). Door de pompkracht van de hart-worden chylomicronen ingebracht in het perifere gebied circulatie, waar ze een halfwaardetijd hebben (tijd waarin een waarde die exponentieel afneemt met de tijd wordt gehalveerd) van ongeveer 30 minuten. Tijdens transport naar de lever worden de meeste triglyceriden van chylomicronen onder invloed van lipoproteïne gesplitst in glycerol en vrije vetzuren, waaronder GLA. lipase (LPL) gelegen op het oppervlak van endotheelcellen van bloed capillairen, die worden opgenomen door perifere weefsels, zoals spier- en vetweefsel, gedeeltelijk door passieve diffusie en gedeeltelijk door drager-gemedieerde - FABPpm; DIK. Door dit proces worden chylomicronen afgebroken tot chylomicronresten (CM-R, magere chylomicronrestdeeltjes), die, gemedieerd door apolipoproteïne E (ApoE), binden aan specifieke receptoren in de lever. Opname van CM-R in de lever vindt plaats via receptorgemedieerde endocytose (bezwering van de celmembraan → wurging van CM-R-bevattende blaasjes (endosomen, celorganellen) in de cel). De CM-R-rijke endosomen versmelten met lysosomen (celorganellen met hydrolyserende enzymen) in het cytosol van levercellen, resulterend in splitsing van vrije vetzuren, waaronder GLA, uit lipiden in CM-R. Na binding van het vrijgekomen GLA aan FABPc, de activering ervan door ATP-afhankelijke acyl-CoA-synthetase en overdracht van GLA-CoA naar ACBP, vindt heresterificatie van triglyceriden en fosfolipiden plaats. De opnieuw gesynthetiseerde lipiden kunnen verder worden gemetaboliseerd (gemetaboliseerd) in de lever en / of worden opgenomen in VLDL (zeer laag dichtheid lipoproteïnen) om erdoorheen te gaan via de bloedbaan naar extrahepatische (“buiten de lever”) weefsels. Zoals VLDL circuleert in de bloed bindt aan perifere cellen, de triglyceriden worden gesplitst door de werking van LPL en de vrijkomende vetzuren, inclusief GLA, worden geïnternaliseerd door passieve diffusie en transmembraantransport eiwitten, zoals respectievelijk FABPpm en FAT. Dit resulteert in het katabolisme van VLDL naar IDL (intermediate dichtheid lipoproteïnen). IDL-deeltjes kunnen ofwel door de lever worden opgenomen op een receptorgemedieerde manier en daar worden afgebroken, ofwel in het bloedplasma worden gemetaboliseerd door een triglyceridenlipase tot het cholesterolrijke LDL (lipoproteïnen met lage dichtheid), die perifere weefsels van cholesterol voorzien. In de cellen van doelweefsels, zoals bloed, lever, hersenen, hart en huidKan GLA worden opgenomen in de fosfolipiden van celmembranen en in de membranen van celorganellen, zoals mitochondria ("Energiecentrales" van cellen) en lysosomen (celorganellen met zure pH en spijsvertering enzymen), afhankelijk van de functie en behoeften van de cel, als uitgangsstof voor de synthese van dihomo-gamma-linoleenzuur en dus van ontstekingsremmende (ontstekingsremmende), vaatverwijdende (vaatverwijdende) en remmende bloedplaatjesaggregatie eicosanoïden (hormoonachtige stoffen die werken als immuunmodulatoren en neurotransmitters), zoals prostaglandine E1 (PGE1), opgeslagen in de vorm van triglyceriden en / of geoxideerd om energie te produceren. Talrijke studies hebben aangetoond dat het vetzuurpatroon van fosfolipiden in celmembranen sterk afhankelijk is van de vetzuursamenstelling van de voeding. Een hoge GLA-inname veroorzaakt dus een toename van het aandeel van GLA in plasmamembraanfosfolipiden, wat implicaties heeft voor de membraanfluïditeit, het elektronentransport, de activiteit van membraangeassocieerde enzym- en receptorsystemen, hormonale en immunologische activiteiten, membraanligand. interacties, permeabiliteit (permeabiliteit) en intercellulaire interacties.
vermindering
Katabolisme (afbraak) van vetzuren komt voor in alle lichaamscellen, vooral lever- en spiercellen, en is gelokaliseerd in mitochondria ("Energiecentrales" van cellen). Uitzonderingen zijn erytrocyten (rode bloedcellen), die geen mitochondriaen zenuwcellen, die de enzymen missen die vetzuren afbreken. Het reactieproces van vetzuurkatabolisme wordt ook wel ß-oxidatie genoemd, aangezien oxidatie plaatsvindt aan het ß-C-atoom van de vetzuren. Bij ß-oxidatie worden de eerder geactiveerde vetzuren (acyl-CoA) oxidatief afgebroken tot verschillende acetyl-CoA (geactiveerd azijnzuur bestaande uit 2 C-atomen) in een cyclus die herhaaldelijk wordt uitgevoerd. Bij dit proces wordt acyl-CoA ingekort met 2 C-atomen - overeenkomend met één acetyl-CoA - per "run". In tegenstelling tot verzadigde vetzuren, waarvan de afbraak plaatsvindt volgens de ß-oxidatiespiraal, ondergaan onverzadigde vetzuren, zoals GLA, verschillende omzettingsreacties tijdens hun afbraak - afhankelijk van het aantal dubbele bindingen - omdat ze cis-geconfigureerd van aard zijn. (beide substituenten bevinden zich aan dezelfde kant van het referentievlak), maar voor ß-oxidatie moeten ze in transconfiguratie zijn (beide substituenten bevinden zich aan weerszijden van het referentievlak). Om beschikbaar te komen voor ß-oxidatie, moet het GLA dat gebonden is in respectievelijk triglyceriden en fosfolipiden, eerst worden vrijgegeven door hormoongevoelige lipasen. In honger en spanning situaties, wordt dit proces (→ lipolyse) geïntensiveerd door een verhoogde afgifte van lipolytica hormonen zoals adrenaline Het bij lipolyse vrijgekomen GLA wordt via de bloedbaan - gebonden aan albumine (globulair eiwit) - naar energieverbruikende weefsels zoals de lever en spieren In het cytosol van cellen wordt GLA geactiveerd door ATP-afhankelijke acyl-CoA-synthetase (→ GLA-CoA) en getransporteerd via het binnenste mitochondriale membraan naar het mitochondriale matrix met behulp van carnitine (3-hydroxy-4-trimethylaminoboterzuur, quaternaire ammoniumverbinding (NH4 +)), een receptormolecuul voor geactiveerde vetzuren met lange keten. In de mitochondriale matrix wordt GLA-CoA geïntroduceerd in ß-oxidatie, waarvan de cyclus twee keer wordt doorlopen - als volgt.
- Acyl-CoA → alpha-beta-trans-enoyl-CoA (onverzadigde verbinding) → L-beta-hydroxyacyl-CoA → beta-ketoacyl-CoA → acyl-CoA (Cn-2).
Het resultaat is een GLA die is ingekort met 4 C-atomen, die enzymatisch moet worden getransconfigureerd bij zijn dubbele cis-binding voordat de volgende reactiecyclus begint. Omdat de eerste dubbele binding van GLA - gezien vanaf het COOH-uiteinde van de vetzuurketen - zich op een even genummerd C-atoom (→ alfa-beta-cis-enoyl-CoA) bevindt, treedt deze op onder invloed van een hydratase (enzym, dat H2O opslaat in een molecuul), wordt alpha-beta-cis-enoyl-CoA omgezet in D-beta-hydroxyacyl-CoA en vervolgens onder invloed van een epimerase (enzym dat de asymmetrische rangschikking van een C-atoom verandert) in een molecuul), geïsomeriseerd tot L-beta-hydroxyacyl-CoA, een tussenproduct van ß-oxidatie. Na nog een run van een ß-oxidatiecyclus en verkorting van de vetzuurketen door een ander C2-lichaam, treedt de trans-configuratie van de volgende cis-dubbele binding van GLA op, die - gezien vanaf het COOH-uiteinde van de vetzuurketen - gelokaliseerd is op een oneven C-atoom (→ beta-gamma-cis-enoyl-CoA). Voor dit doel wordt bèta-gamma-cis-enoyl-CoA geïsomeriseerd onder de werking van een isomerase tot alfa-bèta-trans-enoyl-CoA, dat direct in zijn reactiecyclus wordt geïntroduceerd als een tussenproduct van ß-oxidatie. Totdat het geactiveerde GLA volledig is afgebroken tot acetyl-CoA, zijn nog een conversiereactie (hydratase-epimerase-reactie) en 5 extra ß-oxidatiecycli nodig, zodat in totaal 8 keer ß-oxidatie wordt uitgevoerd, 3 conversiereacties (1 isomerase, Er vinden 2 hydratase-epimerasereacties) plaats - overeenkomend met 3 bestaande cis-dubbele bindingen - en er worden 9 acetyl-CoA en gereduceerde co-enzymen (8 NADH2 en 5 FADH2) gevormd. Het acetyl-CoA als gevolg van GLA-katabolisme wordt geïntroduceerd in de citraatcyclus, waarin oxidatieve afbraak van organische stof plaatsvindt met als doel gereduceerde co-enzymen te verkrijgen, zoals NADH2 en FADH2, die samen met de verminderde co-enzymen van ß-oxidatie in de luchtwegen keten worden gebruikt om ATP te synthetiseren (adenosine trifosfaat, universele vorm van direct beschikbare energie). Hoewel onverzadigde vetzuren omzettingsreacties (cis → trans) vereisen tijdens ß-oxidatie, toonden lichaamsanalyses bij vetvrije gevoede ratten aan dat gelabelde onverzadigde vetzuren een vergelijkbare snelle afbraak vertonen als verzadigde vetzuren.
afscheiding
Onder fysiologische omstandigheden mag de vetuitscheiding in de ontlasting niet hoger zijn dan 7% bij een vetopname van 100 g / dag vanwege de hoge absorptiesnelheid (85-95%). Een malassimilatiesyndroom (verminderde benutting van voedingsstoffen door verminderde afbraak en / of opname), bijvoorbeeld door een gal afscheiding van zuur en pancreassap in taaislijmziekte (aangeboren stofwisselingsfout, geassocieerd met disfunctie van exocriene klieren als gevolg van disfunctie van chloride kanalen) of ziekten van de dunne darm, zoals coeliakie (chronische ziekte van de slijmvlies van de dunne darm als gevolg van gluten-intolerantie), kan leiden op vermindering van de opname van darmvet en daarmee op steatorroe (pathologisch verhoogd vetgehalte (> 7%) in de ontlasting).