Eicosapentaeenzuur (EPA) is een lange keten (≥ 12 carbon (C) atomen), meervoudig onverzadigd (> 1 dubbele binding) vetzuur (Engels: PUFA's, meervoudig onverzadigd vetzuren) behorende tot de groep van omega-3 vetzuren (n-3 FS, eerste dubbele binding is - gezien vanaf het methyl (CH3) uiteinde van de vetzuurketen - aanwezig bij de derde CC binding) - C20: 5; n-3. EPA kan zowel via de dieet, voornamelijk door oliën van vette zeevis, zoals makreel, haring, paling en zalm, en gesynthetiseerd (gevormd) in het menselijk organisme uit het essentiële (vitale) n-3 FS alfa-linoleenzuur (C18: 3).
Synthese
Alfa-linoleenzuur is de voorloper (precursor) voor de endogene (endogene) synthese van EPA en komt het lichaam uitsluitend binnen via de dieet, voornamelijk via plantaardige oliën, zoals flax, okkernoot, canola- en soja-oliën. Door desaturatie (inbrengen van dubbele bindingen, een verzadigde verbinding omzetten in een onverzadigde) en verlenging (verlenging van de vetzuurketen met 2 C-atomen), wordt alfa-linoleenzuur gemetaboliseerd (gemetaboliseerd) tot EPA in het gladde endoplasmatisch reticulum (structureel rijk celorganel met een kanaalsysteem van holtes omgeven door membranen) van leukocyten (wit bloed cellen) en lever cellen. De omzetting van alfa-linoleenzuur in EPA verloopt als volgt.
- Alfa-linoleenzuur (C18: 3) → C18: 4 door delta-6 desaturase (enzym dat een dubbele binding invoegt op de zesde CC-binding - gezien vanaf het carboxyl (COOH) uiteinde van de vetzuurketen - door elektronen over te dragen) .
- C18: 4 → C20: 4 door vetzuurelongase (enzym dat verlengt vetzuren door een C2-lichaam).
- C20: 4 → eicosapentaeenzuur (C20: 5) door delta-5 desaturase (enzym dat een dubbele binding invoegt op de vijfde CC-binding - gezien vanaf het carboxyl (COOH) uiteinde van de vetzuurketen - door elektronen over te dragen).
Vrouwen vertonen een effectievere EPA-synthese van alfa-linoleenzuur in vergelijking met mannen, wat kan worden toegeschreven aan de effecten van oestrogeen. Terwijl gezonde jonge vrouwen ongeveer 21% van het alfa-linoleenzuur dat via voedsel wordt geleverd omzetten in EPA, wordt slechts ongeveer 8% van het alfa-linoleenzuur uit voedsel omgezet in EPA bij gezonde jonge mannen. Om endogene synthese van EPA te garanderen, is voldoende activiteit van zowel delta-6 als delta-5 desaturasen vereist. Beide desaturasen vereisen met name bepaalde micronutriënten pyridoxine (vitamine B6), biotine, calcium, magnesium en zink, om hun functie te behouden. Een tekort aan deze micronutriënten leidt tot een afname van de desaturaseactiviteit en vervolgens tot een verminderde EPA-synthese. Naast een tekort aan micronutriënten wordt delta-6-desaturase-activiteit ook geremd door de volgende factoren:
- Verhoogde inname van verzadigd en onverzadigd vetzuren, zoals oliezuur (C18: 1; n-9-FS) en linolzuur (C18: 2; n-6-FS).
- Alcohol consumptie in hoge doses en gedurende een lange periode, chronisch alcoholgebruik.
- Verhoogd cholesterol
- Insuline-afhankelijke diabetes mellitus
- Virale infecties
- Spanning - afgifte van lipolytisch hormonen, zoals epinefrine, wat leidt tot splitsing van triglyceriden (TG, drievoudige esters van het driewaardige alcohol glycerol met drie vetten zuren) en afgifte van verzadigde en onverzadigde vetzuren door stimulatie van triglyceride lipase.
- Veroudering
Naast EPA-synthese uit alfa-linoleenzuur zijn ook delta-6 en delta-5 desaturase en vetzuurelongase verantwoordelijk voor de omzetting van linolzuur (C18: 2; n-6-FS) naar arachidonzuur (C20: 4 ; n-6-FS) en oliezuur (C18: 1; n-9-FS) tot respectievelijk eicosatrieenzuur (C20: 3; n-9-FS). Aldus concurreren alfa-linoleenzuur en linolzuur om dezelfde enzymsystemen bij de synthese van andere biologisch belangrijke meervoudig onverzadigde vetzuren. zuren, waarbij alfa-linoleenzuur een hogere affiniteit heeft (binding sterkte) voor delta-6 desaturase in vergelijking met linolzuur. als er bijvoorbeeld meer linolzuur dan alfa-linoleenzuur in de dieetis er een verhoogde endogene synthese van het pro-inflammatoire (ontstekingsbevorderende) omega-6-vetzuur arachidonzuur en een verminderde endogene synthese van het ontstekingsremmende (ontstekingsremmende) omega-3-vetzuur EPA. Dit illustreert de relevantie van een kwantitatief evenwichtige verhouding van linolzuur tot alfa-linoleenzuur in de voeding. Volgens de Duitse Voedingsvereniging (DGE) is de verhouding tussen omega-6 en omega-3 vetzuren zuren in de voeding moet 5: 1 zijn in termen van een preventief effectieve samenstelling. De overmatige inname van linolzuur - in overeenstemming met het huidige dieet (via graankiemoliën, zonnebloemolie, plantaardige en dieetmargarine, enz.) en de suboptimale enzymactiviteit, vooral van delta-6-desaturase als gevolg van frequente tekorten aan micronutriënten, interacties, hormonale invloeden, enz., zijn de reden waarom EPA-synthese uit alfa-linoleenzuur bij mensen erg traag is en op een laag niveau (gemiddeld maximaal 10%), daarom wordt EPA beschouwd als een essentiële (vitale) verbinding van de huidige perspectief. Om de benodigde hoeveelheid van 1 g EPA te bereiken, is de inname van ongeveer 20 g zuiver alfa-linoleenzuur - wat overeenkomt met ongeveer 40 g lijnzaadolie - noodzakelijk. Deze hoeveelheid is echter niet praktisch, waardoor de consumptie van EPA-rijk is koud-water vis, zoals haring en makreel, (2 vismaaltijden / week, overeenkomend met 30-40 g vis / dag) of de directe administratie van EPA door visolie capsules zo belangrijk. Alleen een dieet dat rijk is aan EPA zorgt voor optimale concentraties van dit sterk onverzadigde vetzuur in het menselijk lichaam.
Absorptie
EPA kan zowel in vrije vorm als ingebonden in de voeding aanwezig zijn triglyceriden (TG, drievoudige esters van het driewaardige alcohol glycerol met drie vetzuren) en fosfolipiden (PL, fosformet amfifiel lipiden als essentiële componenten van celmembranen), die onderhevig zijn aan mechanische en enzymatische afbraak in het maagdarmkanaal (mond, maag, dunne darm Door mechanische verspreiding - kauwen, maag- en darmperistaltiek - en onder invloed van gal, dieet lipiden worden geëmulgeerd en zo afgebroken tot kleine oliedruppeltjes (0.1-0.2 µm) die kunnen worden aangevallen door lipasen (enzymen die vrije vetzuren (FFS) afsplitsen lipiden → lipolyse). Pregastric (basis van tong, voornamelijk in de vroege kinderjaren) en maag (maag) lipasen initiëren splitsing van triglyceriden en fosfolipiden (10-30% van de voedingslipiden). De belangrijkste lipolyse (70-90% van de lipiden) vindt echter plaats in de twaalfvingerige darm (duodenaal) en jejunum (jejunum) onder invloed van pancreas (pancreas) esterasen, zoals pancreas lipasecarboxylesterlipase, en fosfolipase, waarvan de secretie (secretie) wordt gestimuleerd door cholecystokinine (CCK, peptidehormoon van het maagdarmkanaal). De monoglyceriden (MG, glycerol veresterd met een vetzuur, zoals EPA), lyso-fosfolipiden (glycerol veresterd met een fosforzuur), en vrije vetzuren, waaronder EPA, die het resultaat zijn van TG- en PL-splitsing worden gecombineerd in het lumen van de dunne darm samen met andere gehydrolyseerde lipiden, zoals cholesterol en galzuren om gemengde micellen te vormen (bolvormige structuren met een diameter van 3-10 nm, waarin het lipide moleculen zijn zo gerangschikt dat de water-oplosbare molecuulgedeelten worden naar buiten gedraaid en de in water onoplosbare molecuulgedeelten worden naar binnen gedraaid) - micellaire fase voor solubilisatie (toename in oplosbaarheid) - die de opname van lipofiele (in vet oplosbare) stoffen in de enterocyten (cellen van de dunne darm epitheel) van de twaalfvingerige darm en jejunum. Ziekten van het maagdarmkanaal geassocieerd met verhoogde zuurproductie, zoals Zollinger-Ellison-syndroom (verhoogde synthese van het hormoon gastrine door tumoren in de alvleesklier of bovenste dunne darm), kan leiden tot slechtzienden absorptie van lipide moleculen en dus tot steatorroe (pathologisch verhoogd vetgehalte in de ontlasting), omdat de neiging om micellen te vormen afneemt met een verlaging van de pH in het darmlumen. Dik absorptie onder fysiologische omstandigheden is tussen 85-95% en kan optreden door twee mechanismen: enerzijds, MG, lyso-PL, cholesterol en EPA kan het fosfolipide dubbele membraan van enterocyten passeren door middel van passieve diffusie vanwege hun lipofiele aard, en anderzijds door de betrokkenheid van membraan eiwitten, zoals FABPpm (vetzuurbindend eiwit van het plasmamembraan) en FAT (vetzuurtranslocase), die aanwezig zijn in andere weefsels naast de dunne darm, zoals lever, nier, vetweefsel - adipocyten (vetcellen), hart- en placenta, om de opname van lipiden in de cellen mogelijk te maken. Een vetrijk dieet stimuleert de intracellulaire (in de cel) expressie van VET. In enterocyten is EPA, dat is opgenomen (opgenomen) als vrij vetzuur of in de vorm van monoglyceriden en onder invloed van intracellulaire lipasen is afgegeven, gebonden aan FABPc (vetzuurbindend eiwit in het cytosol), dat een hogere affiniteit voor onverzadigde dan voor verzadigde vetzuren met lange ketens en komt vooral tot uiting (gevormd) in de brush border van het jejunum. Daaropvolgende activering van eiwitgebonden EPA door adenosine trifosfaat (ATP) -afhankelijke acyl-co-enzym A (CoA) synthetase (→ EPA-CoA) en overdracht van EPA-CoA naar ACBP (acyl-CoA-bindend eiwit), dat dient als een intracellulaire pool en transporter van geactiveerde lange-keten vetzuren (acyl-CoA), maakt de hersynthese mogelijk van triglyceriden en fosfolipiden in het gladde endoplasmatisch reticulum (rijk vertakt kanaalsysteem van vlakke holtes omsloten door membranen) enerzijds, en - door vetzuren uit het diffusie-evenwicht te verwijderen - de opname van andere vetzuren in enterocyten aan de andere kant. Dit wordt gevolgd door opname van respectievelijk EPA-bevattende TG en PL in chylomicronen (CM, lipoproteïnen) die zijn samengesteld uit lipiden - triglyceriden, fosfolipiden, cholesterol en cholesterolesters - en apolipoproteïnen (eiwitgedeelte van lipoproteïnen, functioneren als structurele scaffolds en / of herkenning en koppeling moleculen, bijvoorbeeld voor membraanreceptoren), zoals apo B48, AI en AIV, en zijn verantwoordelijk voor het transport van voedingslipiden die in de darm worden opgenomen naar perifere weefsels en de lever In plaats van te worden opgeslagen in chylomicronen, kunnen respectievelijk EPA-bevattende TG's en PL's worden getransporteerd naar weefsels in VLDL's (zeer laag dichtheid lipoproteïnen). De verwijdering van geabsorbeerde voedingslipiden door VLDL vindt vooral plaats in de staat van uithongering. Herestering van lipiden in enterocyten en hun opname in chylomicronen kan bij bepaalde ziekten, zoals de ziekte van Addison (bijnierschorsinsufficiëntie) en glutengeïnduceerde enteropathie (chronische ziekte van de slijmvlies van de dunne darm als gevolg van gluten-intolerantie), wat resulteert in minder vet absorptie en uiteindelijk steatorroe (pathologisch verhoogd vetgehalte in de ontlasting).
Transport en distributie
Lipide-rijke chylomicronen (bestaande uit 80-90% triglyceriden) worden uitgescheiden (uitgescheiden) in de interstitiële ruimtes van enterocyten door exocytose (transport van stoffen uit de cel) en afgevoerd via de weefselvocht Via de truncus intestinalis (ongepaarde lymfatische verzamelstam van de buikholte) en ductus thoracicus (lymfatische verzamelstam van de borstholte) komen de chylomicronen de subclavia binnen ader (subclavia-ader) en halsader (halsader), die samenkomen om de brachiocefale ader (linkerkant) te vormen - angulus venosus (veneuze hoek). De venae brachiocephalicae van beide kanten verenigen zich om de ongepaarde meerdere te vormen vena Cava (superieure vena cava), die uitkomt in de rechter atrium van de hart- Door de pompkracht van de hart-worden chylomicronen ingebracht in het perifere gebied circulatie, waar ze een halfwaardetijd hebben (tijd waarin een waarde die exponentieel afneemt met de tijd wordt gehalveerd) van ongeveer 30 minuten. Tijdens transport naar de lever worden de meeste triglyceriden van chylomicronen onder invloed van lipoproteïne gesplitst in glycerol en vrije vetzuren, waaronder EPA. lipase (LPL) gelegen op het oppervlak van endotheelcellen van bloed capillairen, die worden opgenomen door perifere weefsels, zoals spier- en vetweefsel, gedeeltelijk door passieve diffusie en gedeeltelijk door drager-gemedieerde - FABPpm; DIK. Door dit proces worden chylomicronen afgebroken tot chylomicronresten (CM-R, magere chylomicronrestdeeltjes), die, gemedieerd door apolipoproteïne E (ApoE), binden aan specifieke receptoren in de lever. CM-R wordt in de lever opgenomen. via receptor-gemedieerde endocytose (bezwering van de celmembraan → wurging van CM-R-bevattende blaasjes (endosomen, celorganellen) in het celinterieur). De CM-R-rijke endosomen versmelten met lysosomen (celorganellen met hydrolyse enzymen) in het cytosol van levercellen, resulterend in de splitsing van vrije vetzuren, waaronder EPA, uit de lipiden in CM-R's. Na binding van het afgegeven EPA aan FABPc, de activering ervan door ATP-afhankelijke acyl-CoA-synthetase en overdracht van EPA-CoA naar ACBP, vindt heresterificatie van triglyceriden en fosfolipiden plaats. De opnieuw gesynthetiseerde lipiden kunnen verder worden gemetaboliseerd (gemetaboliseerd) in de lever en / of worden opgenomen in VLDL (zeer laag dichtheid lipoproteïnen) om erdoorheen te gaan via de bloedbaan naar extrahepatische (“buiten de lever”) weefsels. Zoals VLDL circuleert in de bloed bindt aan perifere cellen, de triglyceriden worden gesplitst door de werking van LPL en de vrijkomende vetzuren, inclusief EPA, worden geïnternaliseerd door passieve diffusie en transmembraantransport eiwitten, zoals respectievelijk FABPpm en FAT. Dit resulteert in het katabolisme van VLDL naar IDL (intermediate dichtheid lipoproteïnen) en vervolgens naar LDL (lipoproteïnen met lage dichtheid; cholesterolrijke lipoproteïnen met lage dichtheid), die perifere weefsels van cholesterol voorziet. In de cellen van doelweefsels, zoals bloed, lever, hersenen, hart en huidKan EPA - afhankelijk van de functie en behoeften van de cel - worden opgenomen in de fosfolipiden van celmembranen en in de membranen van celorganellen, zoals mitochondria ("Energiecentrales" van cellen) en lysosomen (celorganellen met zure pH en spijsvertering enzymen), gebruikt als uitgangsstof voor de synthese van ontstekingsremmende (ontstekingsremmende) eicosanoïden (hormoonachtige stoffen die werken als immuunmodulatoren en neurotransmitters), zoals serie 3 prostaglandines en serie 5 leukotriënen, of opgeslagen in de vorm van triglyceriden. Talrijke studies hebben aangetoond dat het vetzuurpatroon van fosfolipiden in celmembranen sterk afhankelijk is van de vetzuursamenstelling van de voeding. Een hoge EPA-inname veroorzaakt dus een toename van het aandeel van EPA in plasmamembraanfosfolipiden door arachidonzuur te verdringen, waardoor de vloeibaarheid van het membraan toeneemt, wat op zijn beurt effecten heeft op de membraanligand. interactiespermeabiliteit (permeabiliteit), intercellulaire interacties en enzymactiviteiten.
vermindering
Katabolisme (afbraak) van vetzuren komt voor in alle lichaamscellen en is gelokaliseerd in mitochondria ("Energiecentrales" van cellen). Uitzonderingen zijn erytrocyten (rode bloedcellen), die ontbreken mitochondriaen zenuwcellen, die de enzymen missen die vetzuren afbreken. Het reactieproces van vetzuurkatabolisme wordt ook wel ß-oxidatie genoemd, aangezien oxidatie plaatsvindt aan het ß-C-atoom van de vetzuren. Bij ß-oxidatie worden de eerder geactiveerde vetzuren (acyl-CoA) oxidatief afgebroken tot verschillende acetyl-CoA (geactiveerd azijnzuur bestaande uit 2 C-atomen) in een cyclus die herhaaldelijk wordt uitgevoerd. Bij dit proces wordt acyl-CoA ingekort met 2 C-atomen - overeenkomend met één acetyl-CoA - per "run". In tegenstelling tot verzadigde vetzuren, waarvan de afbraak plaatsvindt volgens de ß-oxidatiespiraal, ondergaan onverzadigde vetzuren, zoals EPA, verschillende omzettingsreacties tijdens hun afbraak - afhankelijk van het aantal dubbele bindingen - omdat ze cis-geconfigureerd van aard zijn. (beide substituenten bevinden zich aan dezelfde kant van het referentievlak), maar voor ß-oxidatie moeten ze in transconfiguratie zijn (beide substituenten bevinden zich aan weerszijden van het referentievlak). Om beschikbaar te worden gemaakt voor ß-oxidatie, moet EPA gebonden in respectievelijk triglyceriden en fosfolipiden eerst worden vrijgegeven door hormoongevoelige lipasen. Uitgehongerd en spanning situaties, wordt dit proces (→ lipolyse) geïntensiveerd door een verhoogde afgifte van lipolytica hormonen zoals adrenaline EPA dat vrijkomt tijdens lipolyse kan direct worden toegevoerd aan ß-oxidatie in dezelfde cel of ook in andere weefsels waar het via de bloedbaan aan albumine In het cytosol van cellen wordt EPA geactiveerd door ATP-afhankelijke acyl-CoA-synthetase (→ EPA-CoA) en via het binnenste mitochondriale membraan naar de mitochondriale matrix getransporteerd met behulp van carnitine, een receptormolecuul voor geactiveerde vetzuren met lange ketens. In de mitochondriale matrix wordt EPA-CoA geïntroduceerd in ß-oxidatie, waarvan de cyclus één keer wordt uitgevoerd - als volgt.
- Acyl-CoA → alpha-beta-trans-enoyl-CoA (onverzadigde verbinding) → L-beta-hydroxyacyl-CoA → beta-ketoacyl-CoA → acyl-CoA (Cn-2).
Het resultaat is een EPA ingekort met 2 C-atomen, die enzymatisch getransconfigureerd moet worden bij zijn dubbele cis-binding voordat de volgende reactiecyclus ingaat. Aangezien de eerste dubbele binding van EPA - gezien vanaf het COOH-uiteinde van de vetzuurketen - is gelokaliseerd op een oneven C-atoom (→ beta-gamma-cis-enoyl-CoA), isomerisatie tot alfa-beta-trans- enoyl-CoA, een tussenproduct van ß-oxidatie, vindt direct plaats onder invloed van een isomerase. Nadat twee ß-oxidatiecycli opnieuw zijn uitgevoerd en de vetzuurketen is verkort met nog eens 2 x 2 C-atomen, vindt de trans-configuratie van de volgende cis-dubbele binding van EPA plaats, die - gezien vanaf het COOH-uiteinde van de vetzuurketen - bevindt zich op een even genummerd C-atoom (→ alpha-beta-cis-enoyl-CoA). Voor dit doel wordt alfa-beta-cis-enoyl-CoA gehydrateerd tot D-beta-hydroxyacyl-CoA door een hydratase (enzym dat H2O in een molecuul opneemt) en vervolgens geïsomeriseerd tot L-beta-hydroxyacyl-CoA door een epimerase ( enzym dat de asymmetrische rangschikking van een C-atoom in een molecuul verandert). Dit laatste kan direct in zijn reactiecyclus worden geïntroduceerd als een tussenproduct van ß-oxidatie. Totdat het geactiveerde EPA volledig is afgebroken tot acetyl-CoA, zijn 3 verdere omzettingsreacties (2 isomerasereacties, 1 hydratase-epimerasereactie) en 5 verdere ß-oxidatiecycli nodig, zodat ß-oxidatie in totaal 9 keer wordt doorlopen, Er vinden 5 omzettingsreacties (3 isomerase, 2 hydratase-epimerase reacties) - overeenkomend met 5 bestaande cis-dubbele bindingen - plaats en 10 acetyl-CoA en gereduceerde co-enzymen (9 NADH2 en 4 FADH2) worden gevormd. Het acetyl-CoA als gevolg van EPA-katabolisme wordt geïntroduceerd in de citraatcyclus, waarin oxidatieve afbraak van organisch materiaal plaatsvindt met als doel gereduceerde co-enzymen te verkrijgen, zoals NADH2 en FADH2, die samen met de verminderde co-enzymen van ß-oxidatie in de luchtwegen ketting worden gebruikt om ATP te synthetiseren (adenosine trifosfaat, universele vorm van direct beschikbare energie). Hoewel onverzadigde vetzuren omzettingsreacties (cis → trans) vereisen tijdens ß-oxidatie, toonden lichaamsanalyses bij vetvrije gevoede ratten aan dat gelabelde onverzadigde vetzuren een vergelijkbare snelle afbraak vertonen als verzadigde vetzuren.
afscheiding
Onder fysiologische omstandigheden mag de vetuitscheiding in de ontlasting niet hoger zijn dan 7% bij een vetopname van 100 g / dag vanwege de hoge absorptiesnelheid (85-95%). Malassimilatiesyndroom (verminderde benutting van voedingsstoffen door verminderde afbraak en / of opname), bijvoorbeeld door onvoldoende gal afscheiding van zuur en pancreassap en ziekte van de dunne darm, respectievelijk leiden tot vermindering van de opname van darmvet en dus tot steatorroe (pathologisch verhoogd vetgehalte (> 7%) in de ontlasting).
