Hyperhomocysteïnemie: oorzaken

Pathogenese (ziekteontwikkeling)

De zwavel-bevattend aminozuur homocysteïne wordt in het organisme gevormd als tussenproduct in methionine en cysteïne metabolisme. Afhankelijk van methionine eis, homocysteïne wordt opnieuw gemethyleerd tot methionine of afgebroken tot cysteïne door middel van transsulfuration (uitwisseling van zwavel tussen L-homocysteïne en L-cysteïne). Daarom homocysteïne speelt een essentiële rol in het aminozuurmetabolisme als tussenproduct. Het reactieve aminozuur heeft echter cyto-, vaso- en neurotoxische effecten, daarom wordt het snel gemetaboliseerd (gemetaboliseerd) tot methionine en cysteïne of vrijgegeven in het plasma. Personen met hyperhomocysteïnemie hebben een verstoord metabolisme van homocysteïne, dat bij gezonde personen op twee manieren kan worden gemetaboliseerd of getransformeerd:

  • Synthese van methionine door methylering (overdracht van methylgroepen) van homocysteïne - hier de enzymen zowel methioninesynthase als methyleentetrahydrofolaatreductase vereisen de twee essentiële cofactoren foliumzuur en vitamine B12.
  • Transsulfuratie van homocysteïne naar cysteïne - hier de enzymen cystathionine-β-synthase en cystathionine-γ-synthase vereisen pyridoxal fosfaat (biologisch actieve vorm van vitamine B6) als cofactor.

Lage homocysteïnespiegels zijn geassocieerd met lichamelijke activiteit, matig alcohol consumptie en een gezond dieet​ Vooral dat laatste leidt tot een goede aanvoer van B vitaminen, die belangrijke cofactoren zijn in het metabolisme van homocysteïne. Bijgevolg worden homocysteïne serumspiegels significant gereguleerd door drie vitamines:

  • Foliumzuur
  • Vitamine B12
  • Vitamine B6

Bovendien kunnen choline en betaïne helpen verminderen hyperhomocysteïnemie​ Choline kan worden geoxideerd tot betaïne (zwitterionische trimethylglycine). Betaïne kan een methylgroep naar homocysteïne overbrengen en er zijn geen andere cofactoren nodig. De reactiestap wordt gekatalyseerd door betaïne-homocysteïne methyltransferase en methionine en dimethylglycerol worden gevormd als het eindpunt.

Etiologie (oorzaken)

Biografische oorzaken

  • Genetische last van ouders, grootouders:
    • Polymorfisme van methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR):
      • De taak van MTHFR is om 5,10-methyleenhydrofolaat (inactief foliumzuur vorm) tot 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF, actieve foliumzuurvorm).
      • Genetische oorzaak: autosomaal recessieve overerving; punt mutatie.
        • Vervanging van de nucleïnezuurbase cytosine door thymine in de MTHFR gen → aminozuur alanine wordt vervangen door valine → de enzymactiviteit wordt dus met circa 70% verminderd.
      • Genetisch risico afhankelijk van genpolymorfismen:
        • Genen / SNP's (single nucleotide polymorphism; Engels: single nucleotide polymorphism):
          • Genen: MTHFR
          • SNP: rs1801133 in het gen MTHFR
            • Allelconstellatie: CT (35% beperking van foliumzuur metabolisme).
            • Allelconstellatie: TT (80-90% beperking van het foliumzuurmetabolisme).
      • Onderscheid tussen heterozygoot en homozygoot polymorfisme:
        • Heterozygoot polymorfisme (677CT).
          • Homocysteïnespiegels liggen gewoonlijk binnen het aanvaardbare normale bereik.
          • Homocysteïne-waarden van 11.9 ± 2.0 μmol / l
          • Frequentie: 45-47
        • Homozygoot polymorfisme (677TT).
          • Leidt tot milde hyperhomocysteïnemie
          • Homocysteïnespiegels van 14.4 ± 2.9 μmol / l
          • Frequentie: 12-15
      • Frequentie van het "wilde type" (677CC - normaal, niet-gemuteerd gen variant): 40-50% in populaties van Europese oorsprong.
      • Vermindering van de activiteit van MTHFR-reductase is niet relevant in aanwezigheid van voldoende foliumzuurtoevoer; maar in de aanwezigheid van foliumzuurdeficiëntie kunnen homozygote kenmerkdragers een verhoging van het homocysteïnegehalte met 25% (2 tot 3 µmol / l) ervaren
      • Aanbevolen voor dragers van homozygote eigenschappen is de inname van het actieve foliumzuur van 5-MTHF.
    • Andere genetische enzymdefecten:
      • Defect aan cystathionine-β-synthase (CBS), cystathionine lyase (CL), homocysteïne methyltransferase (HMT) of betaïne homocysteïne methyltransferase (BHMT).
      • Onderscheid tussen heterozygote en homozygote genetische defecten.
        • Heterozygoot genetisch defect
          • Leidt tot matige hyperhomocysteïnemie
          • Homocysteïnespiegels ≥ 30 µmol / l
          • Komt zelden voor
        • Homozygoot genetisch defect
          • Leidt tot ernstige hyperhomocysteïnemie
          • Homocysteïnespiegels ≥ 100 µmol / l
          • Komt zeer zelden voor (Duitsland: 1: 300,000)
          • Behandeling verplicht, anders vroegtijdig overlijden.
          • Therapie: toediening van hoge doses vitamine B6
  • Leeftijd - toenemende leeftijd
  • Hormonale factoren - postmenopauzale vrouwen.

Gedragsoorzaken

  • Voeding
    • Micronutriëntendeficiëntie (vitale stoffen) - vitamine B6, B12 en foliumzuur - zie Preventie met micronutriënten.
  • Geniet van voedselconsumptie
    • Alcohol - (vrouw:> 20 g / dag; man:> 30 g / dag).
    • Tabak (roken)
  • Psychosociale situatie
    • Spanning

Oorzaken gerelateerd aan ziekte

Drugs (die onder andere het methionine-homocysteïne metabolisme verstoren of een overmatige vraag naar foliumzuur, B6 en B12 induceren).