Colorectale kanker (coloncarcinoom): oorzaken

Pathogenese (ziekteontwikkeling)

Colorectaal carcinoom (CRC) kan pathogenetisch worden onderverdeeld in drie categorieën:

  • 70% komt sporadisch voor ("adenoom-carcinoomsequentie").
  • 20-30% door polymorfismen en gen loci met een lage penetrantie in combinatie met diverse milieufactoren​ Dit leidt tot de ontwikkeling van familiaire (polygene) CRC.
  • Ongeveer 5% van alle CRC is van erfelijke oorsprong.

Voorloperlaesies zijn adenomen (IEN) van het maagdarmkanaal (maagdarmkanaal), die zich na verschillende tijdsintervallen (enkele maanden tot jaren) tot adenocarcinomen kunnen ontwikkelen. Adenomen worden volgens de WHO ingedeeld in laaggradige (LGIEN = laaggradige intra-epitheliale neoplasie) en hooggradige (HGIEN = hooggradige intra-epitheliale neoplasie) vormen. Histologisch worden adenomen onderverdeeld volgens het volgende groeipatroon:

  • Buisvormige adenomen met> 80% buisvormig boompatroon (70-80% van alle adenomen en ongeveer 90% van adenomen <1 cm).
  • Villous adenomen (> 80% villous structuren) of tubulo-villous adenomen (20-80% villous porties) adenomen (in totaal ongeveer 20% van alle adenomen).

Naast de adenoom-carcinoomsequentie bestaan ​​er andere routes van sporadische carcinogenese:

  • Gekartelde carcinogenese (precursorlaesie: "sessile serrated adenoma (SSA)" [typisch> 5 mm, plat verhoogd en gelegen aan de rechterkant dikke darm] Opmerking: SSA's zijn relatief moeilijk endoscopisch te detecteren; daarom kan het een belangrijke oorzaak zijn van zogenaamde intervalcarcinomen.
  • Gemengd type dat moleculair genetische kenmerken van de andere twee carcinogene pathways combineert [precursorlaesies: "traditioneel gekarteld adenoom (TSA)" of villous adenoom].

De meeste colorectale carcinomen ontstaan ​​in de loop van jaren door adenomen - de zogenaamde adenoom-carcinoomsequentie. Een opeenstapeling van mutaties (veranderingen in genetisch materiaal) is verantwoordelijk. De adenoompiek treedt ongeveer 10 jaar vóór het begin van het carcinoom op. Naarmate de omvang van het adenoom toeneemt, neemt ook het risico op het ontwikkelen van invasief carcinoom toe. De oorzaken van de gen Veranderingen die uiteindelijk verantwoordelijk zijn voor de overgang van een normale darmslijmvliescel naar een kankercel, kunnen meestal niet precies worden geïdentificeerd. Het is een multifactoriële gebeurtenis. Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van talloze poliepen in de darm. Deze degenereren bij FAP tot 100% (= obligate precancerosis), meestal al vanaf het 15e levensjaar! 1 op de 10,000 mensen lijdt aan deze ziekte. Begin van screening van colorectale kanker waaronder colonoscopie al vanaf de leeftijd van 10 jaar is MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP) de belangrijkste differentiële diagnose van FAP. Het fenotype is meestal hetzelfde als AFAP; MAP heeft ook een zeer hoog levenslange risico op CRC. Door autosomaal recessieve overerving is er echter slechts een laag ziekterisico bij kinderen van een patiënt en bij heterozygote dragers. Diagnose is meestal alleen mogelijk door moleculair genetisch testen. Bij mensen met een niet-gediagnosticeerde aanleg voor HNPCC (erfelijke niet-polyposis colorectale kanker, ook gekend als "Lynch syndroom​ zie hieronder), is het risico op het ontwikkelen van colorectale kanker meer dan 80 procent. Dit risico kan echter niet worden gedetecteerd door het toegenomen voorkomen van adenomen - de dikke darm carcinomen in HNPCC ontwikkelen zich niet aan de basis van adenomen of poliepen​ Vanwege dit feit is een geïntensiveerd screeningsprogramma vereist. In de meeste gevallen wordt deze aanleg pas vermoed wanneer familieleden op jongere leeftijd dit ook hebben of hebben gehad dikke darm carcinoom. Opmerking: familiaire clustering is niet altijd hetzelfde als genetisch risico. In een case-control studie van CRC-risico vullen familiegeschiedenis en een genetische risicotest elkaar aan in voorspelling. Tot een algemene aanvankelijke verrassing was er weinig overlap tussen patiënten met een positieve familiegeschiedenis en patiënten met een hoge genetische risicoscore. Patiënten die zowel een verhoogde genetische risicoscore hadden als ook andere familieleden met colorectaal kanker had een 6-voudig verhoogd risico op CRC. Microbioom en darmkanker

Een begeleidende metagenoomanalyse toont aan dat sommige intestinale bacteriën (inclusief Fusobacterium nucleatum) produceren verhoogde hoeveelheden moleculen die mogelijk verantwoordelijk zijn voor carcinogenese. Een “genetische handtekening” kan worden aangetoond, waarmee de darmflora of kanker patiënten en gezonde personen konden goed worden onderscheiden: de limietoptimalisatiecurve (AUROC), die sensitiviteit en specificiteit combineert, bereikte een waarde van 0.80 (0.5 is kans, 1.0 zekerheid. ondergeschikt galzuren van CRC metagenomen suggereert een metabolische link tussen kanker-geassocieerd darm microben en een vetrijk, hoog vleesgehalte dieet​ De darmbacterie Streptococcus gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) zou mogelijk een belangrijke etiologische component in de ontwikkeling van CRC kunnen vertegenwoordigen. Antilichamen aan SGG eiwitten werden vaker gevonden bij deelnemers aan één onderzoek die later colorectale kanker ontwikkelden dan bij degenen die kankervrij bleven. HPV-infectie en anaal carcinoom

In anaal carcinoom (anale kanker), infectie met humaan papillomavirus (HPV) is oorzakelijk in 80% tot 85% van de gevallen.

Etiologie (oorzaken)

Biografische oorzaken

  • Genetische last
    • In een Duitse case-control studie DACHS met bijna 4,450 patiënten en 3,480 gezonde controles, werd gevonden dat de 100 single nucleotide polymorphisms (SNP) waarvan bekend is dat ze het risico op colorectale kanker beïnvloeden, slechts 10-23% van het risico op colorectale kanker verklaarden, afhankelijk van de rekenmethode; dit geeft aan dat het grote restrisico te wijten kan zijn aan een door het gezin aangeleerde levensstijl.
    • Eerstegraads familieleden van dikkedarmkankerpatiënten: 1.7-2.0 keer het risico op dikkedarmkanker dan het populatiegemiddelde
      • Levenslange risico voor broers en zussen is 7%, 1.7 keer dat van mensen zonder een positieve familiegeschiedenis; vergelijkbaar voor halfbroers en -zussen (levenslange risico van 6%)
    • Tweede graads familieleden van patiënten met colorectale kanker: 1.3-voudig toegenomen
    • Familieleden van patiënten die de ziekte ontwikkelden toen ze jonger waren dan 40 jaar: hoogste risico (hazard ratio [HR], 2.53; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 1.7-3.79)
    • Genetisch risico afhankelijk van genpolymorfismen:
      • Genen / SNP's (single nucleotide polymorphism; Engels: single nucleotide polymorphism):
        • Genen: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
        • SNP: rs4779584 in een intergene regio.
          • Allelconstellatie: CT (1.23-voudig).
          • Allelconstellatie: TT (1.70-voudig)
        • SNP: rs6983267 in een intergene regio.
          • Allelconstellatie: GT (1.39-voudig).
          • Allelconstellatie: GG (1.68-voudig)
        • SNP: rs2273535 in het gen AUKA.
          • Allelconstellatie: TT (1.5-voudig).
        • SNP: rs4143094 in het gen GATA3
          • Allelconstellatie: TT (1.39-voudig risico door consumptie van rood vlees).
          • Allelconstellatie: GT (1.17-voudig risico door consumptie van rood vlees).
          • Allelconstellatie: GG (laag risico op darmkanker van de consumptie van rood vlees).
        • SNP: rs7903146 ​​in het TCF7L2-gen.
          • Allelconstellatie: CT (1.12-voudig).
          • Allelconstellatie: TT (1.25-voudig)
        • SNP: rs4939827 in het SMAD7-gen.
          • Allelconstellatie: CT (0.86-voudig).
          • Allelconstellatie: CC (0.73-voudig)
    • Genetische ziekten
      • Familiaire adenomateuze polyposis (FAP); mutatie van het adenomatosis polyposis coli (APC) -gen; autosomaal dominant; vooral als de getroffen personen bij aanvang jonger waren dan 50 jaar! evenals of naaste familieleden andere vormen van kanker hadden, bijvoorbeeld borstcarcinoom (borstkanker), ovariumcarcinoom (eierstokkanker), of endometriumcarcinoom (baarmoederkanker)poliepen: Adenomen,> 100 tot> 1,000 poliepen; adenomen vanaf 10 jaar en CRC vanaf 20 jaar; verplicht precancereus (risico op degeneratie relatief hoog).
      • HNPCC (Engels "Erfelijke niet-polyposis colorectale kanker"; erfelijk niet-polyposis colorectaal carcinoom; Lynch syndroom​ ongeveer elke 500ste persoon draagt ​​een pathogene mutatie) autosomaal dominant (kiembaanmutatie van DNA-reparatie enzymen​ een van de vier genen MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 vertoont een mutatie); poliepen: adenomen, enkelvoudige tot> 30 poliepen; mediane leeftijd bij diagnose van CRC 40 jaar Naast het verhoogde risico op vroege colorectale kanker, ontwikkelen mutatiedragers een hogere incidentie van endometrium- en eierstokkankerDermatologische tumoren zoals talgadenomen kunnen ook in verband worden gebracht met HNPCC. Opmerking: het mediane risico op het ontwikkelen van endometriumkanker is in dergelijke gevallen ongeveer 45 jaar.
      • Andere polyposis-syndromen:
        • Autosomaal dominante overerving: Gardner-syndroom, Peutz-Jeghers-syndroom, familiaire juveniele polyposis (FJP), Cowden-syndroom, Turcot-syndroom met polyposis.
        • Onduidelijke erfelijkheid: hyperplastische polyposis [erfelijke gastro-intestinale polyposesyndromen zijn verantwoordelijk voor ongeveer 1% van alle gevallen van darmkanker]
  • Medische geschiedenis:
    • Elk adenoom dat histologisch wordt gedetecteerd (door fijn weefsel), vertegenwoordigt een verhoogd risico op colorectale kanker. Dit geldt met name voor:
      • Meerdere (≥ 3) adenomen
      • Grote (> 1 cm) adenomen
    • Conditie na borstcarcinoom (borstkanker).

Gedragsoorzaken

  • Voeding
    • Hoge consumptie van rood vlees, dwz spiervlees van varkensvlees, rundvlees, lam, kalfsvlees, schapenvlees, paard, schaap, geit
      • Rood vlees is geclassificeerd door de wereld Gezondheid Organisatie (WHO) als "waarschijnlijk kankerverwekkend voor de mens", dat wil zeggen kankerverwekkend. Vlees en worstproducten worden geclassificeerd als zogenaamd "duidelijk kankerverwekkend groep 1" en zijn dus vergelijkbaar (kwalitatief, maar niet kwantitatief) met de kankerverwekkende stof (kanker- veroorzaken) effect van tabak roken​ Vleesproducten omvatten producten waarvan de vleescomponent is geconserveerd of qua smaak is verbeterd door verwerkingsmethoden zoals zouten, pekelen, roken, of fermenteren: Worsten, koud stukken vlees, ham, corned beef, schokkerig, aan de lucht gedroogd rundvlees, vleesconserven. Dagelijkse consumptie van 50 g vleeswaren (gelijk aan twee plakjes worst) verhoogt het risico op darmkanker met 18% en de dagelijkse consumptie van 100 g rood vlees met 17%.
      • Andere studies suggereren dat ijzer ingenomen met vlees kan bijdragen aan een verhoogd risico, aangezien ijzer de vorming van schadelijke nitrosoverbindingen in het lichaam kan bevorderen. Rood vlees of vleeswaren hebben een hoger gemiddelde ijzer inhoud dan gevogelte, dus de consumptie ervan heeft in deze studie mogelijk geen invloed gehad op het risico op colorectale kanker.
      • Een meta-analyse van verschillende prospectieve cohortstudies toonde een verhoogd risico op colorectale kanker aan met een zeer hoge vleesconsumptie van rundvlees en lam. Varkensvlees was niet geassocieerd met een verhoogd risico op kanker.
      • Studies bij ratten met chemisch geïnduceerd coloncarcinoom (chemisch geïnduceerd darmkanker) toonde uniform dat dieet hemoglobine (rood bloed pigment) en rood vlees bevorderen laesies (weefselschade) in de darm als voorloper van carcinoom (tumor). Het mechanisme is nog onbekend, maar heem ijzer heeft een katalytisch (versnellend) effect op de endogene (endogene) vorming van kankerverwekkende (kankerbevorderende) nitrosoverbindingen en op de vorming van cytotoxische (celbeschadigende) en genotoxische (genetisch beschadigende) aldehyden door middel van lipideperoxidatie (omzetting van vetzuren, waardoor vrije radicalen ontstaan).
      • Hämeisen, maar niet anorganisch ijzer, bevordert de ROS-productie (reactief zuurstof species, ROS) en oxidatieve DNA-schade in HCEC- en CRC-cellen (HCEC = humane colonepitheelcellen / humane coloncellen; CRC = colorectaal carcinoom / colon- en rectumkanker).
      • Andere studies beschrijven dierlijke eiwitten als een onafhankelijke risicofactor. Met eiwitrijke diëten, verhoogd eiwitten, peptiden en ureum overgaan in de dikke darm. Als eindproduct van bacterieel metabolisme worden ammoniumionen gevormd die een cytotoxische werking hebben.
    • Te weinig visconsumptie; omgekeerde correlatie tussen visconsumptie en ziekterisico.
    • Te weinig groente- en fruitconsumptie
    • Heterocyclisch aromatisch aminen (HAA) - deze worden uitsluitend gevormd wanneer voedsel (vooral vlees en vis) wordt verwarmd (> 150 ° C) en worden als kankerverwekkend beschouwd. HAA ontwikkelt zich voornamelijk in de korst. Hoe bruiner het vlees, hoe meer HAA er wordt gevormd. Personen met een hoge inname van HAA's hebben een 50 procent hoger risico op het ontwikkelen van poliepen (adenomen) van de dikke darm (dikke darm), dit zijn vaak precancereuze laesies (voorlopers) voor coloncarcinoom (darmkanker).
    • Dieet te rijk aan vetten (hoge inname van verzadigde vetzuren van dierlijke oorsprong en van het meervoudig onverzadigde vetzuur linolzuur (omega-6 vetzuur), dat voorkomt in saffloer, zonnebloem en maïs olie) en laag in complex koolhydraten en vezels.
    • Tekort aan micronutriënten (vitale stoffen) - inclusief onvoldoende toevoer van vitaminen C en D, calcium (calcium bindt promotors zoals galzuren) en selenium​ zie Preventie met micronutriënten.
  • Consumptie van stimulerende middelen
    • Alcohol (vrouwtjes:> 20 g / dag; mannetjes:> 30 g / dag); ≥ 50 g / dag alcohol significante toename van de sterfte aan colorectale kanker (sterftecijfer).
    • Tabak (roken)
  • Lichamelijke activiteit
    • Fysieke inactiviteit
      • > 14 uur tv-consumptie per week als maatstaf voor lichamelijke inactiviteit verhoogt de kans op colorectale kanker met bijna 70%, zelfs onder de 50 jaar
      • Hoge cardiorespiratoire geschiktheid (gemiddeld 13.0 MET ≈ 13 keer de basale stofwisseling) op middelbare leeftijd resulteerde in 44% verminderde sterfte aan colorectale kanker (sterftecijfer voor colorectale kanker)
    • "Frequent" (24% hoger risico).
  • Psychosociale situatie
    • Hoog werk spanning: + 36% colorectale kanker (carcinomen van de dikke darm (dikke darm) en rectum (rectum)).
    • Nacht werk - volgens de beoordeling van het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) wordt ploegenarbeid als "waarschijnlijk kankerverwekkend" beschouwd (groep 2A kankerverwekkend).
  • Overgewicht (BMI ≥ 25; obesitas):
    • Voor elke 5 kg gewichtstoename, 5% toename van het risico op darmkanker.
    • Tieners met overgewicht of obesitas in hun tienerjaren (17 jaar):
      • 50 procent verhoogd risico op latere darmkanker voor tieners met overgewicht of obesitas
      • 70 procent verhoogd risico op endeldarmkanker bij zwaarlijvige mannen; zwaarlijvige vrouwen ongeveer 100 procent toegenomen
      • Obesitas was niet significant geassocieerd met endeldarmkanker (endeldarmkanker)
    • Ernstige gewichtstoename op jonge leeftijd werd in verband gebracht met een verhoogd risico op colorectale kanker.
    • Toename tailleomtrek en leptine receptor en hoog hbaxnumxc levels.
  • Android lichaamsvetverdeling, dat wil zeggen buik / visceraal, romp, centraal lichaamsvet (appeltype) - er is een hoge tailleomtrek of taille-tot-heupverhouding (THQ; taille-tot-heupverhouding (WHR)); toename van buikvet heeft een sterk atherogeen effect en bevordert ontstekingsprocessen (“ontstekingsprocessen”) Bij het meten van de tailleomtrek volgens de richtlijn van de International Diabetes Federation (IDF, 2005) gelden de volgende standaardwaarden:
    • Mannen <94 cm
    • Vrouwen <80 cm

    De Duitser Obesitas De samenleving publiceerde in 2006 wat meer gematigde cijfers over de middelomtrek: <102 cm voor mannen en <88 cm voor vrouwen.

Ziektegerelateerde oorzaken

  • Inflammatoire darmziekte (IBD) - het optreden van colitis ulcerosa, primair scleroserende cholangitis en postinflammatoire poliepen bij patiënten met IBD verhoogt het risico op colorectale kanker
  • Colitis ulcerosa
  • Suikerziekte type 2
    • Diabetici zonder familieleden met coloncarcinoom (colorectale kanker) hebben een vergelijkbaar hoog risico op colorectale kanker als bij familiaire niet-diabetici.
    • Diabetici bij wie eerstegraads familieleden werden gediagnosticeerd met darmkanker, hadden ongeveer een zevenvoudig verhoogd risico om zelf colorectale kanker te ontwikkelen onder de leeftijd van 7 jaar in vergelijking met de algemene bevolking.
  • Kankers, zoals borstcarcinoom (borstkanker), ovariumcarcinoom (eierstokkanker) of endometriumcarcinoom (baarmoederkanker).
  • Ziekte van Crohn - chronische inflammatoire darmaandoening; het vordert meestal met terugvallen en kan het hele spijsverteringskanaal aantasten; kenmerkend is de segmentale aandoening van het darmslijmvlies (darmslijmvlies), dat wil zeggen dat verschillende darmsecties kunnen worden aangetast, die van elkaar zijn gescheiden door gezonde secties
  • Celiac disease (glutengeïnduceerde enteropathie) - chronische ziekte van de slijmvlies van de dunne darm (dunne darm slijmvlies), die is gebaseerd op overgevoeligheid voor het graaneiwit gluten.

Laboratoriumdiagnoses - laboratoriumparameters die als onafhankelijk worden beschouwd risicofactoren.

  • hypercholesterolemie (verhoogd totaal cholesterol).
  • hypertriglyceridemie
  • Matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) verhoogd in serum - bij patiënten met darmkanker (bij blanken en Aziaten).

Medicijnen

  • Patiënten die twee maanden of langer antibiotica kregen tussen de 20 en 39 jaar, hadden 36% meer kans op colonpoliepen (darmpoliepen) bij screening colonoscopie toen ze ouder waren

Operaties

  • Ovarectomie (unilateraal of bilateraal) - ovariëctomie: significante gestandaardiseerde incidentie ratio (SIR) van 1.30 (95 procent betrouwbaarheidsinterval van 1.26 tot 1.35):
    • Leeftijd 15 tot 29 jaar: SIR 1.10; 0.97-1.23
    • Leeftijd 40-49 jaar: SIR 1.26-1.19-1.33)

    Hoogste risico: eerste 4 jaar na ovariëctomie (SIR 1.66; 1.51-1.81); ovariëctomie bilateraal: twee keer zoveel kans op ontwikkelen rectumkanker (endeldarmkanker) dan bij vrouwen bij wie slechts één eierstok is verwijderd (SIR 2.28; 1.33-3.91)

Milieublootstelling - intoxicaties (vergiftigingen).

  • Nitraat bij het drinken water (nitraat wordt in het lichaam omgezet in nitriet en N-nitrosoverbindingen); een groep personen die werd blootgesteld aan het hoogste niveau van blootstelling bij ≥ 16.75 mg / l had een bijna 20% hoger risico op colorectale kanker in vergelijking met personen die de laagste inname van nitraat bij het drinken hadden water bij <0.69 mg / l (HR 1.16, 95% BI 1.08-1.25). CONCLUSIE: De maximale limiet van 50 mg nitraat per liter drinken water onder de EU-drinkwaterrichtlijn moet worden heroverwogen.