COVID-19: Medicamenteuze therapie

Therapiedoelen

  • Symptoomverlichting
  • Behandel complicaties en ademhalingsinsufficiëntie (onvoldoende ademhaling resulterend in onvoldoende gasuitwisseling).
  • Voorkom de verspreiding van infectie

Therapie aanbevelingen

  • Behandel volgens de huidige richtlijn voor “vermoedelijke nCoV-infectie van volwassen en pediatrische patiënten met ernstige acute luchtweginfectie (SARI) in het ziekenhuis” [richtlijnen: WHO].
  • symptomatisch therapie: inclusief zuur-base evenwicht en elektrolyten (bloed zouten) evenwicht.
  • antivirale therapie: een specifieke antivirale therapie is momenteel nog niet beschikbaar (zie hieronder "Verdere opmerkingen / Mogelijke therapie).
  • Corticosteroïden:
    • Dexamethason (6 mg / d iv of po gedurende 10 dagen): behandeling met steroïden kan het risico op overlijden verminderen bij patiënten met ernstig Covid-19 (meta-analyse).
  • Tromboprofylaxe
    • Heparines met een laag molecuulgewicht (LMWH) in profylactische doses bij alle patiënten die in het ziekenhuis worden opgenomen Covid-19 (vanwege microthrombose in het longvaatstelsel) [Richtlijnen: 2] .Anticoagulantia kunnen leiden om beter te overleven in Covid-19 patiënten: mechanisch beademde patiënten vertoonden een mortaliteit van 29.1%, versus 62.7% bij mechanisch beademde patiënten zonder antistolling. Betekenis: retrospectieve analyse van patiëntgegevens. Evenzo lieten COVID-19-patiënten op antistolling een significante afname zien in intubatie en de dood. Hier, profylactische antistolling met subcutaan laag moleculair gewicht heparine (NMH) was voldoende zwangerschap: Alle zwangere vrouwen met een vermoedelijke of bevestigde ziekte van COVID-19 moeten een laagmoleculair gewicht krijgen heparine​ Profylaxe moet gedurende ten minste tien dagen na ontslag worden voortgezet.
  • Cytokine-release-syndroom (CRS).
    • anakinra (interleukine-1-receptorantagonist) had een positieve invloed op de 'cytokinestorm' bij COVID-19-patiënten met een hogedosis intraveneus therapie: het verschil in overleving van 90% in de anakinra groep versus 56% op standaardbehandeling was statistisch significant.
    • glucocorticoïden (zie hieronder).
  • Bijkomende ziekten
  • Intensieve medische behandeling (zie hieronder "Verdere therapie").

Verdere opmerkingen

  • Mogelijke therapie:
    • Acetylsalicylzuur (ASA) met “low dosis”ASA (81 mg): patiënten hadden mechanisch nodig ventilatie minder vaak (35.7 versus 48.4%), minder vaak naar de intensive care-afdeling overgebracht (38.8 versus 51.0%) en het risico op overlijden met 47% afgenomen (gecorrigeerde hazard ratio 0.53; 0.31 tot 0.90).
    • Camostaat (actief ingrediënt uit de proteaseremmergroep): binding aan de ACE2-receptor.
    • Colchicine - versneld herstel bij patiënten met COVID-19 in een kleinere gerandomiseerde studie; auteurs suggereren dat colchicine nuttig kan zijn bij patiënten met een ernstig beloop.
    • Ivermectine (antiparasitair middel; enkelvoudig oraal administratie van 200 µg ivermectine per kilogram lichaamsgewicht): het actieve ingrediënt is een remmer van het COVID-19-veroorzakend virus in vitro.
    • Antidepressiva (selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI))
      • Fluoxetine behoort tot de groep van FIASMA (functionele remmers van zure sfingomyelinase)): remt de opname van SARS-CoV-2 virussen in celkweek en hun verdere verspreiding.
      • Volwassen poliklinische patiënten met symptomatische COVID-19-infectie aan fluvoxamine (3 x 100 mg / d gedurende 15 dagen) hadden minder kans op klinische verslechtering gedurende 15 dagen vergeleken met placebo in een gerandomiseerde trial op afstand. De auteurs merken dat op fluvoxamine, in tegenstelling tot andere antidepressiva in de SSNRI-groep, veroorzaakt geen QT-verlenging op ECG.
    • Glucocorticoïden:
      • Dexamethason (6 mg / d iv of po gedurende 10 dagen) verminderde mortaliteit (sterftecijfer) bij beademde patiënten; dit was een derde lager dan bij standaardtherapie; Number Needed to Treat (NNT) om overlijden te voorkomen dexamethason was 8 (voor beademde patiënten) en 25 voor alle COVID-19-patiënten.
      • Een meta-analyse van 7 gerandomiseerde onderzoeken toonde aan dat behandeling met glucocorticoïden verminderde mortaliteit door alle oorzaken (mortaliteit door alle oorzaken) met 36% bij patiënten met ernstige COVID-19-infectie. CONCLUSIE: Glucocorticoïden maken deel uit van de standaardtherapie voor ernstig getroffen COVID-19-patiënten volgens evidence-based criteria.
      • Opmerking: de Duitse Vereniging voor Pneumologie en Ademhalingsgeneeskunde. (DGP) raadt dexamethason af bij COVID-19-patiënten zonder ventilatie eis [richtlijnen: DI-position paper].
    • Monoklonale antilichamen:
      • Eerste laboratoriumexperimenten hebben aangetoond dat het antilichaam 47D11 infectie van cellen kan voorkomen door SARS-CoV-2.
      • Acalabrutinib (monoklonaal antilichaam; 2e generatie BTK-remmer: klasse van eiwitten kinase-remmers of tyrosinekinaseremmers die Bruton-tyrosinekinase (BTK) remmen) verzwakte cytokinestorm (mogelijk levensbedreigend immuunsysteem ontsporing) in een open-label onderzoek (zuurstof administratie werd weggelaten bij 8 van de 11 patiënten). Cytokinestorm is een veel voorkomende complicatie bij patiënten met COVID-19.
      • Bamlanivimab (LY-CoV555) heeft noodgoedkeuring gekregen; verdere resultaten worden verwacht.
      • Ruxolitinib (monoklonaal antilichaam; tyrosinekinaseremmer): Ruxolitinib verminderde niet alleen ARDS-geassocieerde inflammatoire bloed cytokineniveaus zoals IL-6 en acute fase-eiwit ferritine, maar ging ook gepaard met snelle respiratoire en cardiale verbetering en klinische stabilisatie. Beperking: enkel geval!
      • tocilizumab (monoklonaal antilichaam; blokkerende interleukine-6-receptor); indicatie: cytokine release syndrome (CRS); fase III-studie loopt.
        • In een kleine retrospectieve studie met 25 patiënten, tocilizumab ging gepaard met radiografische verbetering en verminderde behoefte aan beademingsondersteuning bij patiënten met ernstige COVID-19.
        • Studie van 179 patiënten behandeld met tocilizumab antilichaam: Horovitz-verhouding (PaO2 / FiO2; oxygenatie-index; long functieparameter die wordt gebruikt om de omvang van longletsel te beschrijven), die de ernst van longfalen beschrijft, was al gedaald tot 169 mmHg bij patiënten die met tocilizumab werden behandeld, vergeleken met 277 mmHg in de vergelijkingsgroep (patiënten die geen tocilizumab kregen). Het sterftecijfer (sterftecijfer) was 7% (13 patiënten), slechts 1/3 zo hoog als in de vergelijkingsgroep, waar 73 van 365 patiënten (20%) stierven.
      • Combinatie van twee Regeneron monoklonaal antilichamen (REGN10933 en REGN10987): een gerandomiseerde, dubbelblinde studie verminderde de virale belasting op dag 7; patiënten met progressief hogere virale waarden bij de uitgangssituatie hadden een overeenkomstig grotere afname van de virale last op dag 7 na behandeling met REGN-COV2.
    • Herstellend serum (plasmatherapie; bloed serum verkregen van individuen die een infectieziekte hebben overleefd).
      • In een voorlopige ongecontroleerde reeks van 5 ernstig zieke patiënten met bevestigde coronavirusziekte (COVID-2019) uit 19 en acuut respiratory distress syndrome (ARDS), administratie van herstellende serum met neutraliserende antilichamen werd gevolgd door verbetering in hun klinische toestand voorwaarde.
      • In een behandelingsreeks van 39 patiënten herstelden ze vaker; slechts 7 patiënten (18%) ondervonden een verslechtering van hun klinische toestand voorwaarde op dag 14. In de controlegroep verslechterde dit bij 24.3% van de patiënten.
      • Ervaring in een belangrijk centrum suggereert dat plasmatherapie alleen succesvol is in de vroege fase van de ziekte: patiënten die binnen 72 uur na opname in het ziekenhuis werden behandeld, hadden een meer dan drievoudige verhoogde kans om de ziekte te overleven.
    • Virustatica
      • Favipiravir (antiviraal middel gebruikt voor orale behandeling van infecties met verschillende RNA-virussen; Japanse versie van remdesivir; gebruikt als reservemiddel om griep te behandelen):
        • Licht zieke patiënten: 87.8% had klinische verbetering na 14 dagen; 5.1% van de patiënten was overleden aan COVID-19.
        • Matig zieke patiënten: verbetering trad op bij 84.5%; mortaliteit (sterftecijfer) was 12.7
        • Ernstig zieke patiënten: 60.3% verbeterde; het sterftecijfer was 31.7

        Beperking: ontbreken van een vergelijkingsgroep

      • Ribavirine (guanosine-analoog en RNA-syntheseremmer): remt waarschijnlijk ook RdRp; Hetzelfde geldt voor sofosbuvir (polymerase-remmer).
      • 14-daagse drievoudige combinatie van 400 mg lopinavir / 100 mg ritonavir (elke 12 uur), 400 mg ribavirine (elke 12 uur), en 3 doses van interferon beta-1b op andere dagen versus lopinavir 400mg / ritonavir 100 mg om de 12 uur gedurende 14 dagen. De mediane opnameduur in de combinatiegroep was 9 dagen vergeleken met 14.5 dagen in de controlegroep. Een post-hoc subgroepvergelijking van deze patiënten toonde aan dat degenen die met de behandeling begonnen <7 dagen na het begin van de symptomen betere klinische en virologische resultaten hadden.
  • Geen therapeutisch succes:
    • Hydroxychloroquine *
      • Een kleinere gerandomiseerde studie vindt bewijs van een effect bij 20 patiënten die licht ziek waren met Covic 19: patiënten werden ermee behandeld hydroxychloroquine voor 5 dagen. Na 10 dagen waren 14 patiënten (70%) virusvrij, inclusief alle patiënten die dit ook hadden gekregen azithromycin​ Vijfentwintig van de 31 patiënten (80.6%) vertoonden verbetering bij de 2e CT-scan versus 17 van de 31 patiënten (54.8%) in de controlegroep.
      • Eén klinische studie werd stopgezet: zeer hoge doses van 1,200 mg / dag chloroquine resulteerde in geclusterde fatale bijwerkingen die toe te schrijven waren aan verlenging van de QTC-tijd zonder afname van de viral load. Opmerking: alle patiënten kregen ook ceftriaxone en azithromycin als standaard van zorg.
      • In deze observationele studie van patiënten die met covid-19 in het ziekenhuis waren opgenomen, hydroxychloroquine toediening (600 mg tweemaal op dag 1, daarna 400 mg per dag gedurende gemiddeld 5 dagen) ging niet gepaard met een sterk verminderd of verhoogd risico op het samengestelde eindpunt van intubatie of overlijden bij 1,376 patiënten.
      • Hydroxychloroquine zonder effect in WHO-studie.
    • Lopinavir /ritonavir (remmers van HIV-protease) viraal niet versneld eliminatie of vermindering van de morbiditeit (ziekte-incidentie) en mortaliteit (mortaliteit) van de patiënt in een open-label studie van ernstig zieke COVID-19-patiënten in een kliniek in Wuhan. in een subgroepanalyse liet de hiv-combinatie lopinavir / ritonavir geen effect zien 19 patiënten.
    • remdesivir-een in grote lijnen antivirale nucleotide-analoog die RNA-afhankelijke RNA-polymerase remt-en chloroquine* -een ontstekingsremmend, immuunmodulerend, antiparasitair en antiviraal middel in de antimalariagroep remt effectief het nieuwe coronavirus (SARS-CoV-2) in vitro. Contra-indicaties (contra-indicaties) voor remdesivir: verhoging van transaminasen (ALAT) tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (ULN) en duidelijk verminderde nierfunctie.
      • Een mediaan van 18 dagen na de eerste dosis is gemeld te zijn verbeterd bij 36 van de 53 patiënten (68%). Patiënten die niet werden beademd voordat de behandeling werd gestart, vertoonden een grotere kans op verbetering (hazard ratio tot verslechtering: 0.33; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0.16 tot 0.68); dit gold ook voor patiënten jonger dan 50 jaar (hazard ratio: 0.29; 0.11 tot 0.74). De kracht van het onderzoek wordt als beperkt beschouwd omdat er geen vergelijkingsgroep beschikbaar was.
      • In een Chinees onderzoek onder volwassen patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen voor ernstige COVID-19, remdesivir ging niet gepaard met statistisch significante klinische voordelen. De numerieke verkorting van de tijd tot klinische verbetering bij eerder behandelde patiënten vereist echter bevestiging in grotere onderzoeken.
      • Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerd onderzoek met intraveneus remdesivir bij volwassenen die in het ziekenhuis waren opgenomen met COVID-19, toonde aan dat remdesivir (startdosis 200 mg op dag 1, gevolgd door 100 mg per dag gedurende maximaal 9 extra dagen) superieur was aan placebo, een verkorte tijd tot herstel (11 dagen versus 15 dagen), en lager verlaagd luchtwegen infecties. Evenzo was de mortaliteit (sterftecijfer) significant verminderd na 14 dagen: 7.1% met remdesivir en 11.9% met placeboHet verkorten van de behandelduur met remdesivir tot 5 dagen in plaats van 10 dagen had in een gerandomiseerde studie geen nadelen.
      • Remdesivir in WHO-studie zonder effect.

* Opmerking: bij patiënten met een reeds bestaande hartaandoening, ventriculaire fibrillatie met fatale afloop is mogelijk. Het medicijn kan leiden tot verlenging van het QT-interval en bijbehorende elektrische instabiliteit van de hart- (lang-QT-syndroom).