Colorectale kanker (coloncarcinoom): medicamenteuze therapie

Therapeutische doelen

  • Genezing of verbetering van de prognose
  • Indien nodig ook verbetering van de symptomen, vermindering van tumor massa, palliatief (palliatieve behandeling).

Therapieadviezen (volgens huidige S3-richtlijn)

  • De belangrijkste therapeutische procedure is een operatie; ook in vergevorderde stadia (zie hieronder “Chirurgisch therapie").
  • In het geval van uitgebreide tumorgroei in de rectum (rectum), neoadjuvans therapie (radiotherapie (radiatio) of chemotherapie voorafgaande operatie, soms een combinatie van beide behandelingen) wordt uitgevoerd om de tumor te verkleinen (de tumor verkleinen).
  • Adjuvante chemotherapie (gebruikt ter ondersteuning van chirurgische therapie):
    • adjuvant chemotherapie 5-FU (FOLFOX: folinezuur, 5-FU, oxaliplatine) kan worden gegeven aan patiënten met curatief gereseceerde UICC stadium II dikke darm kanker.
    • In UICC-stadium II, adjuvans chemotherapie moet worden overwogen in geselecteerde risicosituaties (T4, tumorperforatie / -ruptuur, chirurgie in noodsituaties, aantal onderzochte weefselvocht knooppunten te laag).
    • Adjuvante chemotherapie dient te worden gegeven aan patiënten met R0-gereseceerde UICC stadium III dikke darm carcinoom.
  • Bij gemetastaseerde ziekte en in de palliatieve situatie (palliatieve therapie / palliatieve behandeling):
    • metastasis
      • Bij resecteerbare tumormanifestaties en gunstige risicoconstellatie dient metastasectomie primair gericht te zijn.
      • De keuze van het chemotherapie-regime hangt kritisch af van het moleculair pathologische profiel van de tumor: bepaling van (ALL) RAS- en BRAF-mutaties (van primair tumorweefsel of metastasen) moet worden uitgevoerd voordat de eerstelijns wordt gestart therapie, zo mogelijk.
      • Patiënten die een RAS-wildtype (RAS-wt) vertonen in een uitgebreide RAS-analyse (KRAS en NRAS, exons 2-4) en een linkszijdige lokalisatie van de primaire tumor hebben (dikke darm carcinoom) bij voorkeur worden behandeld met een chemotherapie-doublet plus anti-EGFR-therapie in de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde ziekte.
      • Bij eerstelijns chemotherapie, op fluoropyrimidine gebaseerde combinatieschema's met infuus administratie of 5-fluoruracil, zoals FOLFIRI, FOLFOX of FOLFOXIRI, of met de orale fluoropyrimidine capecitabine (voornamelijk met oxaliplatine, CAPOX) moet in de eerste plaats worden gebruikt als de patiënt in het algemeen goed is volksgezondheid en zeer gemotiveerd.
      • Met betrekking tot chemotherapie, monotherapie met fluoropyrimidine (5-fluoruracil/ folinezuur of capecitabine) kan meestal worden gebruikt in combinatie met bevacizumab als de generaal voorwaarde is depressief.
      • Trifluridine/tipiracil moet worden gebruikt bij patiënten die een behandeling hebben ondergaan of die niet geschikt zijn voor alle beschikbare chemotherapieën /antilichamen.
    • Palliatieve therapie
      • Enterale voeding, bijv. Voeding via een PEG (percutane endoscopische gastrostomie: endoscopisch gecreëerde kunstmatige toegang van buitenaf via de buikwand in de maag)
      • Infusietherapie via een poortkatheter (poort; permanente toegang tot veneuze of arteriële bloed circulatie).
      • Suppletie ("complementaire therapie") van micronutriënten.
      • Pijn therapie (volgens WHO-faseschema; zie hieronder 'Chronische pijn").
  • Zie ook onder "Verdere therapie".

Chemotherapie voor coloncarcinoom

Neoadjuvante chemotherapie (NACT).

Neoadjuvante chemotherapie, dat wil zeggen chemotherapie vóór de operatie: voor dit doel kan gecombineerde radiochemotherapie (RCTX) worden gebruikt bij lokaal gevorderde rectumkanker (endeldarmkanker) om tumorweefsel te verkleinen en de chirurgische vooruitzichten te verbeteren. Dit wordt gevolgd door totale mesorectale excisie (TME; rectumkanker chirurgie) en adjuvante chemotherapie met 5-FU indien nodig in combinatie met oxaliplatine​ Adjuvante chemotherapie

Adjuvante chemotherapie wordt gebruikt om chirurgische therapie te ondersteunen. Voorwaarde voor adjuvante therapie is R0-resectie (verwijdering van de tumor in gezond weefsel; er is geen tumorweefsel detecteerbaar in de resectiemarge op histopathologie) van de primaire tumor. Bij patiënten tot 70 jaar is een oxaliplatine-bevattende therapie gedurende 6 maanden de standaardbehandeling. Een meta-analyse toonde aan dat de overlevingstijden afhankelijk zijn van de tijd tussen de operatie en de start van de adjuvante therapie; patiënten overleefden het langst toen adjuvante chemotherapie 4 weken na de operatie begon. Bij patiënten met stadium III darmkanker, waarbij adjuvante chemotherapie werd verkort van 6 naar 3 maanden, bespaarde de neurotoxiciteit ("zenuwtoxiciteit") van oxaliplatine met een lichte afname van de ziektevrije overleving (ziektevrije overleving na 3 jaar na 3 maanden adjuvante chemotherapie 74.6% en na 6 maanden adjuvante chemotherapie 75.5%.) in 6 gerandomiseerde klinische onderzoeken. Opmerking: bij patiënten ouder dan 75 jaar is er onvoldoende bewijs om het gebruik van adjuvante chemotherapie te ondersteunen. Echter, bij stadium III-patiënten jonger dan 70 jaar blijft oxaliplatine-bevattende therapie de standaardbehandeling voor adjuvante chemotherapie. Contra-indicaties voor adjuvante chemotherapie bij darmkanker (volgens de huidige S3-richtlijnen):

  • Algemeen voorwaarde slechter dan 2 (ECOG).
  • Ongecontroleerde infectie
  • Levercirrose Kind B en C
  • streng coronaire hartziekte (CAD; coronaire hartziekte), hart- mislukking (hartfalen: NYHA III en IV).
  • Preterminal en terminal nierfalen (proces dat leidt tot een langzaam progressieve vermindering van de nierfunctie).
  • Verminderde beenmergfunctie
  • Andere comorbiditeiten (bijkomende ziekten) die de levensverwachting bepalen.
  • Onvermogen om deel te nemen aan regelmatige controles

Palliatief - om de progressie van de ziekte zo lang mogelijk te stoppen en de kwaliteit van leven te verbeteren in het geval van een ziekte die niet meer te genezen is. In dit geval worden de volgende chemotherapeutische middelen gebruikt:

  • 5-fluoruracil (5-FU)
  • Folinezuur (FS)
  • irinotecan
  • Oxaliplatine

Geen informatie over doses van cytostatische geneesmiddelen wordt hieronder gegeven, omdat behandelingsregimes voortdurend worden gewijzigd. Darmkanker

  • Stadium UICC II - meestal geen indicatie voor chemotherapie; overweeg fluoropyrimidine monotherapieën (5-fluoruracil/ folinezuur of capecitabine) in geselecteerde risicovolle situaties (zie hierboven).
  • Stadium UICC III - adjuvante chemotherapie met oxaliplatine in combinatie met 5-FU / folinezuur (FS).
  • Stadium UICC IV - palliatieve chemotherapie met 5-fluorouracil, folinezuur, oxaliplatine, capecitabine, irinotecan; bevacizumab, cetuximab, panituumab, regorafenib (derde regel en vierde regel).

Bij patiënten> 70 jaar kan adjuvante therapie met fluoropyrimidinen zonder beperking worden uitgevoerd. Rectaal carcinoom (rectumkanker).

  • Stadium UICC * II en III - neoadjuvante radiochemotherapie met 5-fluorouracil.

Meerdere levermetastasen

  • Chemotherapie met 5-fluorouracil, folinezuur en oxaliplatine of irinotecon.
  • Monoklonale antilichamen zoals bevacizumab worden momenteel in proeven getest

Peritoneale carcinomatose / metastase (vorming van dochtertumoren) naar het peritoneum (peritoneum) (bij tot 15% van alle patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker):

  • Chirurgische cytoreductie (tumorreductie) en intraoperatieve hyperthermische intraperitoneale chemotherapie (als curatieve interventie).

Legende: UICC - Union internationale contre le kanker.

Verdere opmerkingen

  • Opmerking: retrospectieve analyse van verschillende onderzoeken heeft consequent geen voordeel voor EGFR aangetoond antilichaamtherapie bij rechtszijdige tumoren (C. transversum, C. ascendens, coecum). In dergelijke gevallen is een combinatie van 5-FU en oxaliplatine of irinotecan met of zonder bevacizumab wordt aangeduid.
  • Wanneer tweedelijnstherapie faalt bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal kanker, derdelijns therapeutica zoals trifluridine/tipiracil or regorafenib volgens een onderzoek moeten worden gebruikt in plaats van te vertrouwen op een hernieuwde blootstelling met klassieke chemotherapeutica.
  • Ongeveer 40% van alle colorectale kankers heeft mutaties in het KRAS gen die gerichte therapieën maken met cetuximab or panituumab (zie hierboven) mislukt.
  • Ongeveer 10% van alle colorectale kankers heeft een mislukte BRAF gen, die normaal gesproken de celcyclus regelt. Deze tumoren zijn bijzonder agressief.
  • Ramucirumab (monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan de angiogenese-inducerende VEGF-receptor-2 op het celoppervlak en de stroomafwaartse signaalcascade naar de kern onderbreekt; angiogenese wordt dus voorkomen) in combinatie met FOLFIRI (5-fluorouracil, folinezuur, irinotecan) voor de behandeling van volwassenen met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) bij wie de ziekte progressief is geworden.
  • Fruquintinib (VEGF-receptorblokker) verdubbelde de progressievrije overleving bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde colorectale kanker die ten minste twee eerdere chemotherapieën hadden gekregen, waaronder fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan. Patiënten op de VEGF-receptorblokker leefden gemiddeld 9.3 maanden, terwijl die op placebo leefde slechts 6.6 maanden.
  • Drievoudige therapie met de MAK-remmer encorafenib, de MEK1-remmer binimetinib, en het EGFR-antilichaam cetuximab verlengde overleving bij patiënten met uitgezaaide colorectale kanker en BRAF V600E-mutaties in de tumor in een open-label fase III-studie.
  • high-dosis vitamine C therapie kan karteldarmtumorcellen doden met BRAF- of KRAS-mutaties. De tumorcellen met KRAS- of BRAF-mutaties op hun oppervlak produceren meer glucose transporter GLUT1. Dehydroascorbinezuur (DHA) komt de cellen binnen via de GLUT1-transporter. DHA is de geoxideerde variant van vitamine C​ Het wordt intracellulair getransporteerd door antioxidanten. Dit wordt weer omgezet in vitamine C intracellulair door antioxidanten. Een teveel aan intracellulaire DHA (high dosis vitamine C-therapie) put de anti-oxidant middelen van de cel resulterend in een accumulatie van zuurstof vrije radicalen. Dit leidt op zijn beurt tot oxidatieve schade aan de tumorcellen. Het team onder leiding van Lewis Cantley van Weill Cornell Medical College in New York kon dit bevestigen in dierproeven. Bij gemetastaseerd coloncarcinoom leidde intensieve combinatietherapie er vaak toe dat veel niet-operabele patiënten nog steeds een operatie konden ondergaan en mogelijk langer zouden leven. Bij patiënten met niet-reseceerbare, gemetastaseerde wild-type RAS CRC, een drievoudige combinatiedosis FOLFOXIRI-regime in combinatie met het EGFR-antilichaam panituumab werd vergeleken met alleen de normale dosis FOLFOXIRI. Dit leidt tot het volgende resultaat: hogere respons van 87.3% versus 60.6% (p = 0.004); ook de prognostisch relevante secundaire resectiecijfers waren hoger met 33.3% versus 12.2 procent% (p = 0.029). Conclusie: beter voor "Hit Hard" dan "Go Slow".
  • Pembrolizumab (immuun checkpoint-remmers: PD-1-remmer): eerstelijns pembrolizumab-therapie voor gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) met hoge microsatellietinstabiliteit verlengt de progressievrije overleving van de patiënt van een mediaan van 8.2 maanden met de vorige cytostatische standaard tot een mediaan van 16.5 maanden .

Tertiaire preventie

  • In een populatie-gebaseerde cohortstudie werd aangetoond dat statinetherapie het risico op mortaliteit specifiek voor colorectale kanker verlaagt en geassocieerd was met een hogere overleving.