Plasmocytoom: medicamenteuze therapie

Therapeutisch doelwit

Het bereiken van remissie (remissie van ziektesymptomen).

Therapie aanbevelingen

SLiM-CRAB-criteria voor multipel myeloom vereisen therapie.

Therapievereiste treedt formeel op wanneer aan een van de volgende SLiM-CRAB-criteria wordt voldaan:

Myeloom-definiërende biomarkers (SLiM-criteria).
  • Klonale plasmacelinfiltratie in het beenmerg ≥ 60% (Engels "zestig procent")
  • Verhouding vrije lichte ketens (betrokken / niet-betrokken lichte ketens) ≥ 100 (engl. "Lichte keten").
  • Op MRI ≥ 2 focale laesies (met een diameter van minimaal 5 mm).
Orgaanschade (CRAB-criteria).
  • C: Hypercalciëmie: serum calcium > 0.25 mmol / l (> 1 mg / dl) boven de bovenste norm of> 2.75 mmol / l (> 11 mg / dl)
  • R: nierfunctiestoornis (nierinsufficiëntie): creatinineklaring <40 ml / min of serumcreatinine> 2 mg / dl (> 177 μmol / l).
  • A: Bloedarmoede: hemoglobine > 2 g / dl onder de lagere norm of <10 g / dl.
  • B: Botlaesies: ten minste 1 osteolyse (oplossen van botweefsel) op CT, PET-CT of skeletale röntgenstraal.

Legende: CT = computertomografie​ PET-CT = positronemissietomografie/computertomografie.

De therapie is gebaseerd op het stadium:

  • Fase I - "afwachten" (reguliere examens):
    • Smeulend myeloom ("smeulend myeloom"): meestal geen therapie ("kijk en wacht")
      • Therapiebij constellaties met een hoog risico (bijv. monoklonaal eiwit ≥ 30 g / l), myeloomhaarden in beenmerg (MRI), quotiënt voor vrije lichte-keten-test buiten normaal bereik (0.3 - 1.6))
  • Symptomatisch multipel myeloom (MM; zie hieronder “SLiM-CRAB-criteria voor multipel myeloom vereisen therapie").
    • Fase II - Stralingstherapie (radiotherapie, radiatio), omdat plasmacytoom in hoge mate radiosensitief is. Echter, radiotherapie kan alleen worden gebruikt om individuele tumorhaarden te behandelen (zie hieronder Radiotherapie).
    • Fase II / III - meestal gecombineerd chemotherapie (zie hieronder) en radiotherapie.
  • Personen jonger dan 70 jaar (zonder ernstige comorbiditeit / bijkomende ziekten) dienen een hogedosis therapie met autoloog stamceltransplantatie (bloed stamceltransplantatie) na inductietherapie.
  • Vervanging van immunoglobulinen bij een tekort aan antilichamen.
  • Bisfosfonaten (gelijktijdige therapie) om osteolytische botlaesies te voorkomen (botafbraak door botresorptie); in het geval van tandheelkundige ingrepen is antibiotische profylaxe vereist tijdens behandeling met bisfosfonaten
  • Zie ook onder 'Andere therapie'.

Opmerking: vroege antibioticaprofylaxe met levofloxacine (fluoroquinolone) vermindert het risico op infectie met 34% bij nieuw gediagnosticeerde myeloompatiënten. Verdere opmerkingen

  • Oudere patiënten (> 75 LY) met multipel myeloom lijken beperkt baat te hebben bij de gebruikelijke drievoudige combinatie!Dexamethason vs. Standard Thalidomide) voor eerstelijnsbehandeling toonden de superioriteit van de combinatie van lenalidomide en laag-dosis dexamethason over de standaardcombinatie van melphalan/prednison/ thalidomide (MPT) in termen van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) voor oudere patiënten. In de lenalidomide-dexamethason groep, het OS-percentage na vier jaar was 52% versus 39% met MPT (HR 0.72). Opmerking: de toxiciteit van de combinatie van twee geneesmiddelen is lager dan die van de combinatie van drie geneesmiddelen. Continue therapie verbeterde significant de progressievrije overleving tot eerste recidief (PFS-1), tot tweede recidief (PFS-2) en algehele overleving ( OS) in een gepoolde analyse. De verlenging van PFS-2 maakt het waarschijnlijk dat het voordeel tijdens de eerste remissiefase niet teniet wordt gedaan door een verkorte tweede remissie.
  • Selinexor (XPO1-remmer; "Selective Inhibitor of Nuclear Export", SINE; dit voorkomt dat tumorcellen een tumoronderdrukker creëren eiwitten van de kern), in combinatie met dexamethason, remissies behaalden bij een kwart van de patiënten met multipel myeloom in een fase 2-studie bij patiënten die "geen therapie" hadden; 26% van de patiënten had een detecteerbare afname van plasma-myeloomproteïnen van ten minste 50% (inclusief 2 patiënten met een stringente complete remissie).
  • lenalidomide is goedgekeurd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van volwassenen met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die autoloog hebben gekregen stamceltransplantatie (ASCT) (Europese Commissie, 2017). Andere indicaties zijn (zie ook hieronder *):
    • Voor de behandeling van volwassenen met onbehandeld multipel myeloom die niet transplanteerbaar zijn.
    • In combinatie met dexamethason voor de behandeling van multipel myeloom bij volwassenen die ten minste één eerdere therapie hebben gekregen
  • CAR-T-celtherapie *: Fase I-studieresultaat: remissie werd bereikt bij 28 van de eerste 33 patiënten (85%); het was volledig bij 15 patiënten (45%) Genezing wordt niet verwacht bij plasmacytoom; 6 van de 15 patiënten met volledige remissie zijn sindsdien teruggevallen (recidief van de ziekte); remissies duurden gemiddeld 11.8 maanden.
  • Brief met rode hand over thalidomide: AkdÄ Drug Safety Mail | 32-2015: de eerste dosis van thalidomide bij gebruik in combinatie met melphalan moet worden verminderd bij patiënten ouder dan 75 jaar.
  • Rode hand brief op pomalidomide: AkdÄ Drug Safety Mail | 17-2016: In zeldzame gevallen (minder dan 1 / 1,000), hepatitis B-reactivering treedt op bij patiënten die zijn behandeld pomalidomide in combinatie met dexamethason en eerder besmet waren met hepatitis B virus (HBV).
  • Brief met rode hand over lenalidomide: AkdÄ Drug Safety Mail | 39-2016: nieuwe belangrijke opmerking over reactivering van virale infecties.
  • Volwassenen met niet eerder behandeld multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor transplantatie lenalidomide moet krijgen in combinatie met bortezomib en dexamethason.

* CAR T-celtherapie ("chimere antigeenreceptor-T-cellen"): de eigen T-cellen van de patiënt worden genetisch gemanipuleerd buiten het lichaam (ex vivo) met chimere antigeenreceptoren ("CAR") om zich specifiek te richten op de kanker​ Deze cellen worden vervolgens opnieuw in het lichaam ingebracht. Ze binden zich vervolgens aan de overeenkomstige tumoreigenschappen (in dit geval: "B-cel maturation antigen" (BCMA)) op de lymfoom cellen, wat leidt tot een aanhoudende immuunrespons door de afgifte van chemokinen, cytokinen en lytisch moleculen​ Bijwerkingen: Het vrijkomen van de eerder genoemde endogene boodschappers (cytokinestorm) kan leiden tot high koorts en levensbedreigende orgaanschade; Andere mogelijke bijwerkingen zijn onder meer het tumorlysissyndroom (TLS; levensbedreigende metabole ontsporing die kan optreden wanneer een groot aantal tumorcellen plotseling wordt vernietigd) en neurotoxiciteit (eigenschap van een stof om een ​​schadelijk effect te hebben op zenuwweefsel).

Agenten (belangrijkste indicatie)

Cytostatica

  • Fit patiënten: therapie met melphalan (hoge dosis); gevolgd door autologe stamcel transplantatie.
  • Ongeschikte patiënten: beperkt duur van de therapie VMP (bortezomib/ melfalan /prednison) of het continue Rd-regime (lenalidomide / dexamethason) (mediane progressievrije overleving van ongeveer twee jaar).
  • Waarschuwing: Melphalan is toxisch voor stamcellen (niet gebruiken vóór stamcelmobilisatie).
  • Er wordt hier geen informatie over doseringen gegeven, aangezien veranderingen in de respectieve regimes vaak optreden tijdens chemotherapie.

Therapiecombinaties voor eerstelijnsbehandeling van multipel myeloom.

schema Actieve ingrediënten / dosering Cyclusduur Aantal cycli Goedkeuring
VCD Bortezomib (V)
Cyclofosfamide (C)
Dexamethason (d) 		3 TE: gewoonlijk 3-4 (of tot HDT). EU
VRd Bortezomib (V)
Lenalidomide (R)
Dexamethason (d) 		3 TE: gewoonlijk 3-4 (of tot HDT).
NTE: 5 max. 8 cycli, Rd tot progressie of toxiciteit. 		EU, CH
RVD licht Lenalidomide (R) bortezomib (V)
Dexamethason (d) 		5 RVd voor 9 cycli, dan RV voor nog 6 cycli.
Lenalidomide-onderhoud optioneel tot progressie of toxiciteit 		EU
(D-) VMP Daratumumab (D)
Bortezomib (V) (uit cyclus 2)
Melfalan (M)
Prednison (P) 		6 D: wekelijkse cyclus 1, 3-wekelijkse cycli 2-9, daarna 4-wekelijkse tot progressie of toxiciteit VMP max. 9 cycli EU, CH
(D-) Rd Daratumumab (D)
Lenalidomide (R)
Dexamethason (d) 		4 D: wekelijkse cycli 1-2, tweewekelijkse cycli 2-3, daarna vier-wekelijkse.
Rd tot progressie of toxiciteit Alle therapieën tot progressie of toxiciteit. 		EU

Legende

  • TE = patiënten die in aanmerking komen voor transplantatie.
  • NTE = patiënten voor wie transplantatie geen optie is.
  • HDT = hooggedoseerde chemotherapie

De volgende middelen kunnen worden gebruikt bij het falen van de behandeling (geselecteerde regimes):

schema Toelatingseisen Heb je vragen? Stel ze hier.
Lenalidomide-gebaseerd
Carfilzomib / lenalidomide / dexamethason Vanaf 2e lijn
Ixazomib / lenalidomide / dexamethason Vanaf 2e lijn
Elotuzumab / lenalidomide / dexamethason Vanaf 2e lijn
Daratumumab/ lenalidomide / dexamethason (DRd). Vanaf 2e lijn Daratumumab verlengde progressievrije overleving in een fase III-studie - indien toegevoegd aan melfalan, prednison en bortezomib (van 50.2% tot 71.6%; 90.9% van de patiënten bereikte remissie, die volledig was bij 42.6%)
Op basis van bortezomib
Daratumumab / bortezomib / dexamethason Vanaf 2e lijn
Panobinostat / bortezomib / dexamethason Vanaf 3e lijn (na voorbehandeling met bortezomib en lenalidomide).
Meer
Carfilzomib / dexamethason Vanaf 2e lijn
Daratumumab monotherapie Na proteasoomremmer en immunomodulator, pre-therapie en progressie tijdens de laatste regel
Pomalidomide / dexamethason Vanaf de 3e lijn (na voorbehandeling met bortezomib en lenalidomide) en progressie tijdens de laatste lijn
Bendamustine / prednison Van primaire therapie
isatuximab in combinatie met pomalidomide en dexamethason (POM-DEX). Ziekteprogressie hebben aangetoond na twee therapieën, waaronder lenalidomide en een proteasoomremmer (PI), en tijdens de laatste therapie. Therapie voor recidiverend en refractair multipel myeloom (MM) bij volwassenen.
Carfilzomib in combinatie met dexamethason het CD38-antilichaam isatuximab. Patiënten met recidiverend of refractair (r / r) multipel myeloom (MM) IKEMA-studie: langer progressievrij, met vergelijkbare toxiciteit.
Antilichaam-geneesmiddelconjugaat belantamab-mafodotine, waarbij het antilichaam belantamab een gerichte opname van het cytostatische geneesmiddel mafodotine induceert. Goedkeuring is beperkt tot volwassen patiënten die ten minste 4 eerdere therapieën hebben ondergaan. Deze moeten ten minste één proteasoomremmer, één immuunmodulerend middel en één anti-CD38 monoklonaal antilichaam bevatten Goedkeuring is gebaseerd op is gebaseerd op de resultaten van de DREAMM-2 studie.
  • Thalidomide / lenalidomide * - remt monoklonaal immunoglobulinen​ in combinatie met dexamethason *; goedgekeurd voor primaire en terugvalbehandeling.
  • Bortezomib (proteasoomremmer) - in combinatie met dexamethason; goedgekeurd voor primaire en terugvalbehandeling.
  • Carfilzomib (onomkeerbare proteasoomremmer) - in combinatie met dexamethason; sinds 2015 heeft de Europese Commissie carfilzomib in combinatie met lenalidomide en dexamethason goedgekeurd; gebruikt bij terugval.
  • Elotuzumab - monoklonaal lgG1 (immunoglobuline G1) antilichaam gericht tegen het glycoproteïne SLAMF7. Dit glycoproteïne komt tot expressie op het oppervlak van myeloomcellen en natuurlijke killercellen werkingsmechanisme of elotuzumab is gebaseerd op activering van natuurlijke killercellen (NK-cellen) en door antilichamen veroorzaakte cellulaire cytotoxiciteit (ADCC). Door natuurlijke killercellen te stimuleren, elotuzumab kan zo de immuunrespons en de lichaamseigen tumorafweer als immuno-oncologische stof beïnvloeden. De fase III-studie "Eloquent-2" concludeerde dat elotuzumab het risico op verdere ziekteprogressie en sterfterisico met 30 procent kan verminderen.
  • isatuximab (monoklonaal antilichaam; bindt aan een specifiek epitoop van de CD38-receptor): In ICARIA-MM (fase III-studie) resulteerde isatuximab / POM-DEX in een statistisch significante verbetering in progressievrije overleving (PFS) (mediane PFS 11.53 maanden vs. 6.47 maanden na POM-DEX alleen).
  • Ixazomib (proteasoomremmer): gebruikt bij terugval; in combinatie met lenalidomide plus dexamethason verlengde progressievrije overleving van 17.6 tot 26.3 maanden
  • Daratumumab (het monoklonale antilichaam herkent het CD 38-antigeen op het celoppervlak, dit leidt tot vernietiging van plasmacellen); goedgekeurd voor primaire en terugvalbehandeling; 2e lijns indicaties: minimaal drie mislukte eerdere behandelingen
  • Pomalidomide (immunomodulator); gerelateerd aan thalidomide en lenalidomide; gebruikt bij terugval.
    • Een bijzonder goede respons werd waargenomen bij patiënten die ongevoelig waren voor nieuwere middelen (waaronder pomalidomide en carfilzomib).
    • Het verbeterde de resultaten voor de patiënt wanneer het middel werd gebruikt in combinatie met bortezomib en dexamethason.

    Bijwerkingen: Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML): overwegen differentiële diagnose voor nieuwe of verslechterende neuropsychiatrische symptomen.

  • Eerste lijn: daratumumab in combinatie met bortezomib, melfalan en prednison (D-VMP): behandeling van volwassenen met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie. Opmerking: Daratumumab kan dodelijk zijn hepatitis B-virus (HBV) reactivering.

Alle middelen worden meestal gegeven met chemotherapie​ * De toevoeging van lenalidomide aan melfalan-prednison-inductietherapie bij oudere patiënten (> 65 jaar) verlengt significant de progressievrije overleving. Februari 2015 Lenalidomide kreeg de goedkeuring van de Europese Commissie voor de behandeling van volwassen patiënten met onbehandeld multipel myeloom die niet transplanteerbaar zijn. Verdere opmerkingen

  • Patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom (recidiverend of niet eerder behandeld multipel myeloom):
    • Venetoclax (remmer van het eiwit BCL-2, dat multipel myeloomcellen beschermt tegen geprogrammeerde celdood) in combinatie met bortezumab en dexamethason verlengde progressievrije overleving (22.4 vs. 11.5 maanden); verhoogde mortaliteit (sterftecijfer) werd gezien in de venetoclax groep vanwege een verhoogd infectiepercentage.

Ondersteunende / ondersteunende maatregelen

  • pijnbestrijding
  • Osteoprotectieve therapie met bisfosfaat in combinatie met vitamine D en calcium.
  • Eventueel lokale radiotherapie (radiotherapie) van breuk-liggend (bot fractuur-prone) of gebroken skeletsecties; indien nodig chirurgische skeletstabilisatie (bijv. spondylodese / chirurgische verstijving van spinale secties, kyfoplastie / minimaal invasieve procedure voor de behandeling van wervelfracturen van de middelste en onderste thoracale wervelkolom en lumbale wervelkolom)
  • Bloedtransfusies voor anemie (anemie) of trombocytopenie (verlaagd aantal (<150,000 / µl) bloedplaatjes (trombocyten) in het bloed)
  • Immunoglobuline administratie bij terugkerende (terugkerende) bacteriële infecties.

Hypercalcemische crisis

Therapie aanbevelingen

  • Geforceerde diurese, dwz sterk verhoogde urineproductie met behulp van diuretica (dehydratatiemiddelen) met gelijktijdige vloeistofverversing.
  • bisfosfonaten (voorkeursgeneesmiddel voor door tumor veroorzaakte hypercalciëmie (calcium overmaat)).
  • glucocorticoïden (remming van plasmacytomacellen, waardoor verhoogde serumcalciumspiegels worden verlaagd).