De ziekte van Alzheimer: oorzaken

Pathogenese (ziekteontwikkeling)

De oorzaak van Ziekte van Alzheimer is onbekend. Genetische en stofwisselingsstoornissen komen aan bod, evenals langzame virusinfecties (infectie van de centrale zenuwstelsel (CNS), wat gepaard gaat met een extreem lange incubatietijd (tijd tussen het binnendringen van een ziekteverwekker in het lichaam en het verschijnen van de eerste symptomen)). Giftige, infectieuze en immunologische factoren worden ook als mogelijke oorzaken beschouwd hersenen van getroffen patiënten, afzettingen van bepaald eiwit moleculen - amyloïde plaques (bèta-amyloïde plaques) - kunnen na overlijden worden opgespoord door autopsie. Deze hebben een negatieve invloed op de prestaties van het zenuwen en de overdracht van excitatie door middel van zenders. Bovendien is de cellulaire energievoorziening van de hersenen is aangetast. De oorzaak lijkt een klein eiwitfragment te zijn dat bèta-amyloïde wordt genoemd. mitochondriën (krachtcentrales van de cellen) bestaan ​​uit ongeveer 1,500 verschillende eiwitten​ Deze moeten migreren naar het mitochondria zodat ze daar hun werk kunnen doen. Deze import vindt plaats met behulp van een zogenaamde signaalsequentie, dit zijn kleine eiwitfragmenten die het eiwit de mitochondria​ Na het importeren, dwz na het invoeren ervan, wordt de signaalsequentie normaal gesproken verwijderd. Het is nu aangetoond dat het eiwitfragment beta-amyloïde voorkomt dat de mitochondria deze signaalsequenties verwijderen. Als gevolg hiervan kunnen de mitochondriën alleen presteren energiemetabolisme in beperkte mate. Een ander belangrijk mechanisme in de pathogenese van Ziekte van Alzheimer wordt gespeeld door de neurotransmitter glutamaat, die in overmaat wordt geproduceerd wanneer grote hoeveelheden bèta-amyloïde zich ophopen in de hersenen. glutamaat controleert ongeveer 70% van alle zenuwcellen en zorgt daarvoor leren en geheugen processen kunnen plaatsvinden. In Alzheimer patiënten, de glutamaat concentratie tussen de zenuwen permanent verhoogd, dwz de zenuwcellen zijn permanent opgewonden en verliezen hun vermogen om te functioneren. Het is bekend dat hyperinsulinisme (is gestegen concentratie van het hormoon insuline in de bloed boven het normale niveau) - gevonden in suikerziekte mellitus (diabetes), type 2 - leidt tot een toename van bèta-amyloïde in het bloedplasma. In Ziekte van Alzheimerworden afzettingen van amyloïde in de hersenen gevonden. Daarom een ​​link tussen hyperinsulinisme en het latere begin van Alzheimer ziekte wordt verondersteld. Amyloïde pathologie lijkt het proces van neurodegeneratie alleen maar te versnellen. Andere neurodegeneratieve processen, die kunnen worden gedetecteerd met neurodegeneratieve markers, zijn waarschijnlijk doorslaggevend. Patiënten met amyloïde pathologie en opvallende neurodegeneratieve markers vertoonden een duidelijke progressie in cognitieve achteruitgang. Er konden echter ook patiënten zonder amyloïde pathologie met AD worden gedetecteerd, die allemaal pathologische neurodegeneratiemarkers hadden. Een kwart van alle patiënten met matige tot ernstige dementie hebben helemaal geen uitgebreide amyloïde afzettingen in de hersenen. In aanwezigheid van de genetische risicofactor ApoE-ε4-allel op chromosoom 19, was het aandeel slechts een derde. Nieuwe onderzoeksresultaten tonen aan dat de lange filamenten bestaan ​​uit vele honderden ß-amyloïde moleculen en de plaques zelf zijn minder schadelijk voor de hersenen. Daarentegen ß-amyloïde moleculen stabiel bij elkaar opgeslagen omdat oligomeren kritiek lijken te zijn: deze oligomeren veroorzaken een veel grotere functionele verstoring van neuronen omdat ze kleinere afzettingen vormen in de neuronen zelf. Een andere belangrijke rol bij de ontwikkeling van Alzheimer ziekte kan het peptide aeta-amyloïde hebben (synoniem: amyloïde-η; uitgesproken als: A (myloïde) -Aeta) dat neuronale stimulatie vertraagt. Deze ontdekking is significant omdat onderdrukking van bèta-secretase door geneesmiddelen leidt tot een vermindering van bèta-amyloïde, maar tegelijkertijd tot een enorme overproductie van aeta-amyloïde. Dit zou dan leiden op een verstoring van neuronale activiteit en dus hersenfunctie. Ondertussen is een direct toxisch effect van ß-amyloïde aangetoond: het activerende neurotransmitter (boodschapper) glutamaat wordt niet weggevoerd van de synaptische spleet snel genoeg; zodat de pathologische excitatie van neuronen wordt verhoogd. Tau eiwitten, die zich in de loop van de ziekte langs onderling verbonden hersengebieden verspreiden, lijken doorslaggevend te zijn voor de progressie van dementieEen tau PET-onderzoek toonde aan dat hoe ernstiger de tau-pathologie, hoe meer uitgesproken de klinische symptomen van de patiënten.

Etiologie (oorzaken)

Biografische oorzaken

Genetische last - eerstegraads familieleden; het wordt echter nog steeds beïnvloed door familieleden van de tweede en derde graad

  • Genetisch risico afhankelijk van genpolymorfismen:
    • Genen / SNP's (single nucleotide polymorphism; Engels: single nucleotide polymorphism):
      • Genen: APOE, CLU, GRN, OTC, PSEN1.
      • SNP: rs429358 in het gen APOE
        • Allelconstellatie: CT (één ApoE4-allel) (drievoudig).
        • Allelconstellatie: CC (twee ApoE4-allelen).
      • SNP: rs7412 in het gen APOE
        • Allelconstellatie: CT (één ApoE2-allel).
        • Allelconstellatie: CC (twee ApoE2-allelen)
      • SNP: rs11136000 in de CLU gen.
        • Allelconstellatie: AG (0.84-voudig verminderd risico op de ziekte van Alzheimer bij Europese populaties).
        • Allelconstellatie: AA (0.84-voudig verminderd risico op de ziekte van Alzheimer bij Europese populaties).
      • SNP: rs10519262 in een intergene regio.
        • Allelconstellatie: AG (1.9-voudig).
        • Allelconstellatie: AA (> 1.9-voudig)
      • SNP: rs5848 in het gen GRN
        • Allelconstellatie: TT (1.36-voudig).
      • SNP: rs5963409 in het gen OTC
        • Allelconstellatie: AG (1.19-voudig).
        • Allelconstellatie: AA (1.19-voudig)
      • SNP: rs3025786 in het gen PSEN1
        • Allelconstellatie: CT (verlaagt het risico van Alzheimer enigszins als ApoE4 aanwezig is).
        • Allelconstellatie: CC (verlaagt het risico van Alzheimer enigszins wanneer Apoe4 aanwezig is).
      • SNP: rs597668 in een intergene regio.
        • Allelconstellatie: CT (1.18-voudig).
        • Allelconstellatie: CC (1.39-voudig)
      • SNP: rs744373 in een intergene regio.
        • Allelconstellatie: CT (1.13-voudig).
        • Allelconstellatie: CC (1.28-voudig)
    • Genetische ziekte
      • Alzheimer met vroege of late aanvang: in de genen PSEN1, PSEN2 en APP worden in totaal meer dan 100 aangetroffen SNP's, waarvan de risico-allelen een risico van meer dan 90% opleveren om de ziekte van Alzheimer met vroege of late aanvang te ontwikkelen - in de context van een autosomaal dominante overerving.
  • Hogere leeftijd van de moeder bij geboorte (> 32 jaar).
  • Levensleeftijd - toenemende leeftijd (> 65 jaar; exponentiële toename).
  • Laag opleidingsniveau
  • Hormonale factoren
    • Oestrogeentekort in de hersenen
    • Multipariteit ("meerlinggeboorten"): vrouwen met ≥ 5 kinderen hadden 68% meer kans om de ziekte te ontwikkelen dan de vergelijkingsgroep met minder kinderen (odds ratio [OR] = 1.68, 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 1.04-2.72); vrouwen die er meer dan één hadden miskraam had ongeveer de helft van het risico van vrouwen die nooit een abortus (OR = 0.43, 95% BI 0.24-0.76 voor 1 miskraam​ OR 0.56, 95% BI 0.34-0.92 voor ≥ 2 miskramen). CONCLUSIE: Matig verhoogde oestrogeenspiegels in het eerste trimester van zwangerschap binnen het optimale bereik zijn; daarna stijgt tijdens de zwangerschap tot 40 keer het normale maximum.
  • Beroepen - voetballers (profvoetballers: 5 keer verhoogd risico door headers voor de ziekte van Alzheimer), rugbyspelers (de ziekte van Alzheimer, dementie of chronische traumatische encefalopathie (CTE)).

Gedragsoorzaken

  • Voeding
    • Inname van verzadigde of transverzadigde vetten (de vetten zitten bijvoorbeeld in margarine).
    • Een lage consumptie van fruit, groenten, vis en omega-3-rijke oliën leidt tot een verhoogd risico op dementie en de ziekte van Alzheimer, vooral bij ApoE-ε4-niet-dragers.
    • Tekort aan micronutriënten (vitale stoffen) - zie Preventie met micronutriënten.
  • Consumptie van stimulerende middelen
    • Alcohol - zelfs een laag alcoholgebruik - vrouwen <20 g en mannen <35 g per dag - heeft een neurodegeneratief effect!
    • Tabak (roken​ verhoogd risico door roken vooral uitgesproken bij ApoE-ε4 niet-dragers.
  • Lichamelijke activiteit
    • Weinig of geen lichamelijke activiteit (heeft de grootste impact op de prevalentie van Alzheimer met 21%).
  • Psychosociale situatie
    • Psychosociale stressoren die leiden tot cognitieve overbelasting.
  • Te zwaar (BMI 25; zwaarlijvigheid) (op middelbare leeftijd).

Ziektegerelateerde oorzaken

  • Apoplexie (beroerte)
  • Depressie?
    • Depressie wordt in verband gebracht met tweemaal het risico op het ontwikkelen van dementie bij de ziekte van Alzheimer
    • Depressie kan een prodromaal symptoom zijn (symptoom dat wijst op een ziekte) voor de ziekte van Alzheimer in plaats van een oorzaak ervan
  • Diabetes mellitustype 2 (insuline weerstand).
  • HSV-1-infectie (herpes simplex-virus) - verdubbelt het risico op de ziekte van Alzheimer.
  • Hypertensie (hoge bloeddruk)
  • Hypothyreoïdie (hypothyreoïdie)
  • Metaboolsyndroom

Laboratoriumdiagnoses - laboratoriumparameters die als onafhankelijk worden beschouwd risicofactoren.

  • ApoE-ε4-allel op chromosoom 19 - ongeveer tien- tot twaalfvoudig verhoogd risico op dementie bij personen met twee allelen voor apolipoproteïne E4 (ApoE4).
  • hypercholesterolemie: LDL cholesterol verhoging.
    • Prospectieve studies tonen aan dat hoge serumcholesterolspiegels op middelbare leeftijd en ApoE4 samen het risico op de ziekte van Alzheimer verhogen
    • Genetisch gerelateerd verhoogd cholesterol niveaus lijken significant bij te dragen aan autosomaal dominante ziekte van Alzheimer (EOAD) met vroege aanvang); naast ApoE-genen, de gen coderend voor apolipoproteïne B (ApoB) lijkt relevant te zijn. Opmerking: ApoB is een essentieel onderdeel van LDL cholesterol.
  • Hyperhomocysteïnemie

Geneesmiddel

  • Benzodiazepines - worden geassocieerd met een 51% verhoogd percentage van de ziekte van Alzheimer wanneer ze worden voorgeschreven bij> 91 dagelijkse doses. In een cohortstudie met meer dan 4700 deelnemers werd het medicatiegebruik in de 10 jaar voorafgaand aan het begin van de studie betrouwbaar bepaald op basis van receptgegevens en prestaties werden elke 2 jaar beoordeeld. Deelnemers aan de studie waren bij aanvang gemiddeld 74 jaar oud. De onderzoeksopzet suggereert dat dementie het gebruik van benzodiazepinen stimuleert, in plaats van andersom.
  • Diuretica, anti-epileptica of ACE-remmers - deze kunnen leiden tot door geneesmiddelen geïnduceerde hyponatriëmie (natriumtekort), resulterend in secundaire dementie
  • Hormoon ablatief therapie (HAT; synoniemen: Hormoonablatie; Engelse androgeendeprivatietherapie, ADT; hormoontherapie die het mannelijke geslachtshormoon tegenhoudt testosteron​ multivariate analyse: risico verhoogd met 66%.
  • Protonpompremmers (PPI's; zuurremmers) bij oudere patiënten.

Milieublootstelling - intoxicaties (vergiftigingen).

  • Aluminium? ​ contra
  • Luchtverontreinigende stoffen: fijn stof (PM2.5) - 13% verhoogd ziekterisico per 5 µg / m3 toename fijn stof in de woning (hazard ratio 1.13; 1.12 tot 1.14); vereniging was dosis-afhankelijk tot PM2.5 concentratie van 16 µg / m3.
  • Koper.
  • Mangaan