Chronische lymfatische leukemie: medicamenteuze therapie

Therapeutisch doelwit

Verlenging van de overleving

Therapie aanbevelingen

  • Chemotherapie (zie hieronder) is palliatief (palliatieve therapie), dus zo laat ("watch and wait" -strategie) en zo voorzichtig mogelijk (behandelduur: gedurende vele jaren): een hoog aantal lymfocyten is op zichzelf geen indicatie voor therapie! Start van de therapie: uitgesproken tekenen van beenmergverplaatsing of ziektegerelateerde symptomen zoals B-symptomatologie (zie “Symptomen - Klachten” hieronder) of vermoeidheid (vermoeidheid of uitputting):
    • Snel toenemende beenmerginsufficiëntie
    • Corticoïd-refractaire auto-immuun hemolytische anemie (anemie) of auto-immuun trombocytopenie (vermindering van bloedplaatjes (bloedstolsels) door auto-antilichamen)
    • Progressieve lymfocytose (> 50% toename binnen 2 maanden, lymfocytverdubbelingstijd korter dan 6 maanden vanaf een lymfocytentelling> 30 g / l)
    • weefselvocht vergroting van de knooppunten> 10 cm of snelle progressie (progressie van de ziekte).
    • Symptomatische of progressieve splenomegalie (splenomegalie;> 6 cm uitstrekt onder de ribbenboog).

    Let op:

    • Indien matig maar stabiel trombocytopenie or bloedarmoede aanwezig is, is het mogelijk om te wachten met starten therapie zelfs in het Binet C-stadium.
    • Bij smeulende CLL (lage activiteit, aantal lymfocyten <30,000 / μl, verdubbelingstijd van lymfocyten> 12 maanden) is de levensverwachting ongeveer normaal, dwz. therapie is niet aangegeven.
  • Eerste lijn therapie: tenzij er een contra-indicatie voor is antilichaamtherapiechemo-immunotherapie (combinatie van chemotherapie met anti-CD20 antilichamen) verdient de voorkeur boven chemotherapie alleen.
    • Patiënten zonder een 17p-deletie / TP53-mutatie dienen chemo-immunotherapie te krijgen op basis van de toediening van een CD20-antilichaam:
    • Hoogrisicopatiënten met 17p-deletie / TP53-mutatie: behandeling in de setting van een klinische studie; indien niet mogelijk → eerstelijns Bruton tyrosinekinase (BTK) -remmer ibrutinib Ibrutinib behaalde betere resultaten dan een standaardbehandeling voor bendamustine en rituximab in een fase 3-onderzoek: de totale overlevingspercentages tussen therapieën verschilden niet; 2-jaars overlevingspercentages waren 95% in de bendamustine plus rituximab-groep, 90% in de ibrutinib-groep en 94% in de ibrutinib plus rituximab-groep
  • Tweedelijns therapie
    • Hoogrisicopatiënten met 17p-deletie: therapie met ibrutinib of op idelalisib gebaseerde combinatietherapie (met respectievelijk rituximab of ofatumumab) of met venetoclax (van toepassing ongeacht of 17p-deletie en / of TP53-mutatie wordt gedetecteerd na vroeg of laat terugval van de ziekte)
    • Vroegtijdige terugval van de ziekte zonder 17p-deletie: vroege terugval van de ziekte of refractaire ziekte zonder 17p-deletie / TP53-mutatie → therapie met ibrutinib of therapie met op idelalisib gebaseerde combinatietherapie (met respectievelijk rituximab of ofatumumab)
    • Late terugval (> 2 jaar na het einde van chemo-immunotherapie) zonder 17p-deletie: ofwel primaire therapie herhalen of therapie met nieuwe middelen overwegen, zoals een kinaseremmer
  • Indicaties voor chemotherapie omvatten de aanwezigheid van een van de volgende criteria naast Binet-stadium C:
    • Voorkomen of verergering van bloedarmoede (Bloedarmoede) / trombocytopenie (tekort aan bloedplaatjes).
    • Enorme (> 6 cm onder de ribbenmarge), progressieve of symptomatische miltomegalie (vergroting van de milt)
    • Enorme (> 10 cm in diameter), progressieve of symptomatische lymfadenopathie (zwelling van weefselvocht knooppunten).
    • Progressieve leukocytose (lymfocytverdubbelingstijd <6 maanden of 50% toename in 2 maanden vanaf 30,000 lymfocyten / μl)
    • Auto-immuuncytopenie die ongevoelig is voor standaardtherapie.
    • B symptomen (ongewenst gewichtsverlies > 10% in 6 maanden, koorts van onbekende oorzaak langer dan 2 weken, nachtelijk zweten langer dan 1 maand, ernstige vermoeidheid / kwellende vorm van 피로).
  • Gebruik indien nodig monoklonaal antilichamen (bijv. B. alemtuzumab) bij B-celtype CLL (B-CLL), bij patiënten voor wie chemotherapie geen optie is of niet adequaat reageren op chemotherapie.
  • Terugval therapie / progressie (progressie van de ziekte).
    • De keuze van de therapie is gebaseerd op het tijdstip en de aanwezigheid van een del17p / TP53-mutatie op het moment van terugval
      • Als er op dat moment geen del17p / TP53 aanwezig is: primaire therapie mogelijk herhalen als deze meer dan twee jaar na het einde van de chemo-immunotherapie of meer dan een jaar na het einde van de chemotherapie optreedt.
    • Onder een kinaseremmer (zoals Ibrutinib or ideaal) in de recidiverende situatie: therapie met de BCL-2-remmer venetoclax.
  • Indien nodig bij jonge patiënten met een goede algemene toestand voorwaarde: hoog-dosis therapie gevolgd door allogene stamceltransplantatie.
  • Wg. bij een slechte afweer is vaak een antibiose (antibioticatherapie) nodig, eventueel ook toevoer van immunoglobulinen.
  • Zie ook onder 'Verdere therapie' (stamceltransplantatie).

Werkzame stoffen (hoofdindicatie)

Cytostatische middelen

Chemotherapie voor CLL kan worden gegeven met de volgende middelen:

Monoklonale antilichamen

Let op:

  • Voordat u met de behandeling begint Ibrutinibmoeten patiënten worden gescreend op HBV-infectie.
  • Als de serologie positief is, a lever ziektedeskundige moet worden geraadpleegd voordat de behandeling wordt gestart.
  • Patiënten met positief hepatitis B-serologie die vereisen Ibrutinib moeten worden gecontroleerd / behandeld volgens medische normen om HBV-reactivering te voorkomen.

Extra notities

  • B-celtype CLL (B-CLL), bij patiënten bij wie chemotherapie geen optie is of die niet adequaat reageren op chemotherapie: alemtuzumab (monoklonaal antilichaam) voor TP53-deficiëntie, in combinatie met cortisone.
  • Voor patiënten die ongevoelig zijn voor fludarabine en alemtuzumab, ofatumumab* is goedgekeurd voor eerstelijns therapie in combinatie met chlorambucil or Bendamustine van patiënten die niet geschikt zijn voor therapie op basis van fludarabine.
    • Obinutuzumab (monoklonaal antilichaam gericht tegen CD20) - vergeleken met alleen chemotherapie is de tijd tot ziekteprogressie meer dan verdubbeld; combinatie van obinutuzumab met chloorambucil is effectiever dan chloorambucil alleen
  • Venetoclax: orale BCL-2-remmer om natuurlijke apoptoseprocessen te herstellen in veranderde CLL-cellen. Dit wordt voorkomen door overexpressie van BCL-2. Remming van apoptose (geprogrammeerde celdood) en ontregeling van proliferatie zijn centrale elementen in de pathogenese (ziekteontwikkeling) van chronische lymfatische leukemieIndicaties: patiënten met recidiverende of refractaire CLL met bewijs van een 17p-deletie of TP53-mutatie.
    • Eerstelijnsbehandeling: patiënten met 17p-deletie / TP53-mutatie die niet in aanmerking komen voor behandeling met een B-celreceptor (BCR) -padremmer
    • Tweedelijnstherapie: patiënten met 17p-deletie / TP53-mutatie na falen van een BCR-remmer.
    • Derde lijntherapie: patiënten zonder 17p-deletie / TP53-mutatie na falen van chemo-immunotherapie en behandeling met een BCR-remmer.
  • In een fase II-studie werden ibrutinib en venetoclax in combinatie bereikte vaak volledige remissie (tijdelijke of permanente remissie van ziektesymptomen) geassocieerd met eliminatie van tumorcellen uit de beenmerg​ na 12 maanden was het percentage patiënten in volledige remissie 88%; bij 61% van deze patiënten toonde flowcytometrie ook niet meer leukemie cellen in het beenmerg.
  • Sommige refractaire patiënten met CLL van het B-celtype (B-cel ALL) worden nog steeds geholpen door immunotherapie met hun eigen genetisch gemodificeerde T lymfocyten (CAR T-celtherapie * *; "CAR" = "Chimeric Antigen Receptor"): mediane PFS (Engelse progressievrije overleving; progressievrije overleving) was 12.3 maanden bij patiënten met volledige / gedeeltelijke remissie, mediane totale overleving was 12.4 maanden (vergelijking: ibrutinib: mediaan 3 maanden).

* Ofatumumab heeft inmiddels een verlenging van de goedkeuring gekregen voor niet-voorbehandeld chronische lymfatische leukemie* * CAR T-celtherapie ("chimere antigeenreceptor T-cellen"): de eigen T-cellen van de patiënt zijn uitgerust met chimere antigeenreceptoren ("chimerische antigeenreceptor", CAR) buiten het lichaam (ex vivo) op genetisch niveau, dus specifiek gericht op de kanker​ Deze cellen worden vervolgens opnieuw in het lichaam ingebracht. Ze binden zich vervolgens aan de juiste tumoreigenschappen op de lymfoom cellen, wat leidt tot een aanhoudende immuunrespons door de afgifte van chemokinen, cytokinen en lytisch moleculen​ Bijwerkingen: Het vrijkomen van de eerder genoemde endogene boodschappersubstanties (cytokinestorm) kan leiden tot high koorts en levensbedreigende orgaanschade; Andere mogelijke bijwerkingen zijn onder meer het tumorlysissyndroom (TLS; levensbedreigende metabole ontsporing die kan optreden wanneer een groot aantal tumorcellen plotseling wordt vernietigd) en neurotoxiciteit (eigenschap van een stof om een ​​schadelijk effect te hebben op zenuwweefsel). Transplantatie van allogene bloedstamcellen

Voor hoogrisicopatiënten, allogeen bloed stamceltransplantatie moet ook worden besproken. Acuut auto-immuun hemolytisch bloedarmoede of auto-immuun trombocytopenie (AITP).