Wat is een chromosomale afwijking?
De structurele chromosomale aberratie komt in principe overeen met de definitie van chromosomale mutatie (zie hierboven). Als de hoeveelheid genetisch materiaal gelijk blijft en alleen anders wordt verdeeld, heet dit een gebalanceerde aberratie. Dit gebeurt vaak door translocatie, dat wil zeggen de overdracht van een chromosoomsegment naar een ander chromosoom.
Als dit een uitwisseling is tussen twee chromosomen, wordt het wederzijdse translocatie genoemd. Omdat slechts ongeveer 2% van het genoom nodig is om te produceren eiwittenis de kans dat een dergelijk gen zich op het breekpunt bevindt en dus zijn functie verliest of daarin wordt aangetast, zeer laag. Daarom blijft een dergelijke uitgebalanceerde afwijking vaak onopgemerkt en wordt deze over meerdere generaties doorgegeven.
Dit kan echter leiden tot een verkeerde verdeling van chromosomen tijdens de ontwikkeling van de geslachtscellen, wat kan resulteren in onvruchtbaarheid, spontaan miskraam of zelfs nakomelingen met een onevenwichtige afwijking. Een onevenwichtige afwijking kan ook spontaan optreden, dus zonder familiegeschiedenis. De kans dat een kind met onevenwichtige aberratie levend wordt geboren, hangt sterk af van de chromosomen getroffen en varieert tussen 0 en 60%.
Dit resulteert in het verlies (= deletie) of verdubbeling (= duplicatie) van een chromosoomsegment. In deze context spreekt men ook van partiële mono- en trisomieën. In sommige gevallen komen deze samen op twee verschillende regio's voor, waarbij de partiële monosomie meestal meer doorslaggevend is voor het optreden van klinische symptomen.
Prominente voorbeelden van een deletie zijn het Cat Cry-syndroom en het Wolf Deer Horn-syndroom. Men spreekt van een microdeletie als de verandering niet meer met de lichtmicroscoop te zien is, dus als het gaat om het verlies van één of enkele genen. Dit fenomeen wordt beschouwd als de oorzaak van de Prader-Willi-syndroom en Angelman-syndroom en is sterk gerelateerd aan de ontwikkeling van het retionoblastoom.
Een speciaal geval is de Robertson-translocatie: hier verenigen twee acrocentrische chromosomen (13, 14, 15, 21, 22) zich op hun centromeer en vormen een enkel chromosoom na het verlies van de korte armen (zie structuur). Hoewel dit resulteert in een verminderd aantal chromosomen, wordt het een gebalanceerde aberratie genoemd, omdat het verlies van de korte armen met deze chromosomen goed kan worden gecompenseerd. Ook hier zijn de effecten vaak pas merkbaar in de volgende generaties, aangezien de kans op miskramen of levende kinderen met een trisomie zeer groot is.
Als er binnen één chromosoom twee breuken zijn, is het mogelijk dat het tussenliggende segment 180 ° gedraaid in het chromosoom wordt ingebracht. Dit proces, dat inversie wordt genoemd, is alleen onevenwichtig als de breuk zich binnen een actief gen bevindt (2% van het totale genetisch materiaal). Afhankelijk van of de centromeer binnen of buiten het geïnverteerde segment ligt, is het een peri- of paracentrische inversie.
Deze veranderingen kunnen ook bijdragen aan de ongelijke verdeling van het genetisch materiaal over de geslachtscellen. Paracentrische inversie, waarbij de centromeer zich niet in het omgekeerde segment bevindt, kan ook resulteren in kiemcellen met twee of geen centromeer. Als gevolg hiervan gaat het overeenkomstige chromosoom verloren tijdens de allereerste celdelingen, wat vrijwel zeker leidt tot miskraam.
Insertie verwijst naar het inbrengen van een chromosoomfragment op een andere locatie. Ook hier worden de nakomelingen primair op een vergelijkbare manier aangetast. Met name na het verwijderen van de eindstukken kan een ringchromosoom ontstaan.
Het type en de grootte van de sequenties zijn bepalend voor de ernst van de symptomen. Bovendien kan dit leiden tot maldistributie en dus tot mozaïektypen in de lichaamscellen. Als het metafase-chromosoom tijdens de celdeling niet goed scheidt, kunnen isochromosomen het gevolg zijn.
Dit zijn twee exact identieke chromosomen die alleen uit lange of alleen uit korte armen bestaan. In het geval van het X-chromosoom kan dit zich manifesteren als een Ulrich Turner syndroom (monosomie X). Trisomie 21, beter bekend als Downsyndroom, is waarschijnlijk de meest voorkomende numerieke chromosoomafwijking bij levendgeborenen, waarbij het mannelijke geslacht iets vaker wordt beïnvloed (1.3: 1).
De waarschijnlijkheid van het optreden van trisomie 21 hangt af van verschillende demografische factoren, zoals de gemiddelde leeftijd van moeders bij de geboorte, en varieert enigszins van regio tot regio. Trisomie 21 treedt in 95% van de gevallen op als gevolg van een delingsfout in meiosis (kiemceldeling), namelijk non-disjunctie, dwz het niet scheiden van de zusterchromatiden. Deze staan bekend als vrije trisomieën en worden in 90% van de gevallen in de moeder, 5% in de vaderlijke en nog eens 5% in het embryonale genoom geproduceerd.
Nog eens 3% wordt veroorzaakt door ongebalanceerde translocaties op chromosoom 14 of als een 21; 21 translocatie, resulterend in een normaal en een dubbel chromosoom 21. De overige 2% zijn mozaïektypes waarbij de trisomie niet in geslachtscellen is gevormd en dus niet alle lichaamscellen aantast. Mozaïeksoorten zijn vaak zo mild dat ze lange tijd volledig onopgemerkt kunnen blijven.
In elk geval moet een chromosomaal onderzoek worden uitgevoerd om de symptomatisch identieke vrije trisomie te onderscheiden van de mogelijk erfelijke translocatie-trisomie. Vervolgens kan een familie-anamnese van de vorige generaties worden uitgevoerd. Trisomie 13 of syndroom heeft een frequentie van 1: 5000 en is veel zeldzamer dan Downsyndroom.
De oorzaken (vrije trisomieën, translocaties en mozaïektypes) en hun procentuele verdeling zijn echter grotendeels identiek. Theoretisch kunnen bijna alle gevallen prenataal worden gediagnosticeerd door ultrageluid of PAPP-A-test. Aangezien de PAPP-A-test echter niet noodzakelijk een routineonderzoek is, wordt ongeveer 80% van de gevallen in Centraal-Europa vóór de geboorte gediagnosticeerd.
Al in de ultrageluid, een groeiachterstand, een bilaterale kloof lip en gehemelte en ongewoon kleine ogen (microfthalmie) kunnen worden gedetecteerd. Bovendien misvormingen van de voorhersenen en gezicht van verschillende ernst zijn meestal aanwezig (holoprosencefalie). Terwijl in de lobaire vorm de scheiding van de hersenhelften bijna volledig is en laterale ventrikels worden gecreëerd, wordt in de semilobaire vorm vaak alleen het achterste deel van de hersenen is gescheiden en de laterale ventrikels ontbreken.
In de meest ernstige vorm, de alobarische vorm, is er helemaal geen scheiding van de hersenhelften. Baby's met de semi- of alobare vorm sterven meestal onmiddellijk na de geboorte. Na een maand is het sterftecijfer ongeveer 50% van de levendgeborenen.
Op 5-jarige leeftijd stijgt het sterftecijfer tot 90% voor trisomie 13. Vanwege de misvormingen in de hersenenPatiënten blijven in de meeste gevallen bedlegerig en kunnen de rest van hun leven niet praten, en daarom zijn ze afhankelijk van volledige zorg. Bovendien kunnen uitgebreide fysieke manifestaties van Trismoie 13 optreden.
In feite is trisomie 16 de meest voorkomende trisomie (ongeveer 32% van alle trisomieën), maar levende kinderen met trisomie 16 zijn zeer zeldzaam. Over het algemeen komen levendgeborenen alleen voor bij gedeeltelijke trisomieën of mozaïektypen. Om deze reden is het bij trisomieën het vaakst verantwoordelijk voor doodgeboorten: 32 van de 100 miskramen als gevolg van chromosomale afwijkingen zijn te wijten aan deze trisomievorm.
Daarom zijn voornamelijk prenatale, dwz prenatale, detecteerbare kenmerken gedocumenteerd. Het vermelden waard zijn hier verschillende hart- defecten, vertraagde groei, een enkele navelstreng slagader (anders dubbel) en verhoogde nekplooien, wat wordt verklaard door vochtophoping als gevolg van het nog niet volledig ontwikkelde lymfestelsel en de verhoogde elasticiteit van de huid in dit gebied. Bovendien, de fysiologische navelstrenghernia, dwz de tijdelijke verplaatsing van een groot deel van de darm door de navel naar buiten, gaat vaak niet goed achteruit, wat omphalocele of navelstreng hernia.
Een flexiecontractuur met gekruiste vingers kan ook vaak worden gedetecteerd door ultrageluid. Bij de weinige levendgeborenen valt een gegeneraliseerde spierhypotonie op, dat wil zeggen een algemene spierzwakte. Dit leidt tot een zwakte bij het drinken en kan betekenen dat het kind kunstmatig moet worden gevoed.
De vier-vinger groef, die zo kenmerkend is voor trisomieën, komt ook vaak voor. Ook hier is de frequentie van het optreden van trisomie direct gerelateerd aan de leeftijd van de moeder. Edwards-syndroom, trisomie 18, treedt op met een frequentie van 1: 3000.
Prenatale diagnose is vergelijkbaar met die van het syndroom: ook hier zouden dezelfde onderzoeken het mogelijk maken om alle getroffen individuen vóór de geboorte te vinden. De oorzaken en hun verspreiding kunnen worden vergeleken met andere trisomieën (zie trisomie 21). Bovendien komen er ook gedeeltelijke trisomieën voor in trisomie 18, die, net als de mozaïektypen, tot aanzienlijk mildere klinische cursussen leiden.
De bijbehorende dysmorfie is ook buitengewoon kenmerkend bij het syndroom van Edwards: patiënten hebben bij de geboorte al een sterk verminderd lichaamsgewicht met 2 kg (normaal: 2.8-4.2 kg), een terugwijkend breed voorhoofd, een doorgaans onderontwikkelde onderste helft van het gezicht met een kleine mond opening, smal ooglid spleten en achterwaarts gedraaide oren met een veranderde vorm (faunaal oor). Bovendien is de achterkant van de hoofd, dat ongewoon sterk ontwikkeld is voor een pasgeborene, valt op. De ribben zijn ongewoon smal en kwetsbaar.
Pasgeborenen hebben ook een permanente spanning (tonus) van het gehele spierstelsel, die echter na de eerste weken bij de overlevenden afneemt. Kenmerkend is ook de kruising van de 2e en 5e vinger over de 3e en 4e wanneer de vingers allemaal worden geraakt, terwijl de voeten ongewoon lang (verstreken) zijn, een bijzonder uitgesproken hiel hebben, geatrofieerd teennagels en een teruggeslagen grote teen. Ernstige orgaanmisvormingen komen vaak voor en komen meestal voor in combinatie met: Hart en nier defecten, malfolding (malrotatie) van de darm, verklevingen van de buikvlies (mesenterium commune), een sluiting van de slokdarm (oesofageale atresie) en vele andere.
Vanwege deze misvormingen is het sterftecijfer ongeveer 50% binnen de eerste 4 dagen, slechts ongeveer 5-10% zal langer dan een jaar leven. Overleven tot in de volwassenheid is de absolute uitzondering. Een intelligentievermindering is in ieder geval zeer uitgesproken en kan niet spreken, zijn bedlegerig en incontinent, dwz volledig afhankelijk van hulp van buitenaf.
- Trisomie 18 (Edwards-syndroom)
- Trisomie 18 bij het ongeboren kind
Trisomie X is de meest onopvallende vorm van numerieke chromosomale aberratie, het uiterlijk van de getroffen personen, die logischerwijs allemaal vrouwelijk zijn, verschilt niet veel van andere vrouwen. Sommige vallen op omdat ze bijzonder lang zijn en ietwat "dikke" gelaatstrekken hebben. Geestelijke ontwikkeling kan ook grotendeels normaal zijn, variërend van normale borderline tot milde mentale retardatie.
Dit intelligentietekort is echter iets ernstiger dan bij de andere trisomieën van de geslachtschromosomen (XXY en XYY). Met een frequentie van 1: 1000 is het eigenlijk niet zo zeldzaam. Aangezien trisomie echter meestal niet gepaard gaat met klinisch significante symptomen, zal een groot deel van de vrouwen met de ziekte waarschijnlijk tijdens hun leven nooit de diagnose krijgen.
Dragers worden meestal bij toeval ontdekt tijdens een gezinsopheldering of prenatale diagnose. De vruchtbaarheid kan licht afnemen en het aantal geslachtschromosomale afwijkingen in de volgende generatie kan licht toenemen, zodat erfelijkheidsadvies wordt aanbevolen als u kinderen wilt hebben. Net als bij de andere trisomieën wordt trisomie X het vaakst veroorzaakt als een vrije trisomie, dat wil zeggen door een gebrek aan deling (non-disjunctie) van de zusterchromatiden.
Ook hier treedt het meestal op tijdens de rijping van de moederlijke eicellen, waardoor de kans toeneemt met de leeftijd. Het fragiele X-syndroom of het Martin Bell-syndroom komt vaker voor bij mannen, omdat ze maar één X-chromosoom hebben en daarom meer worden beïnvloed door de verandering. Bij de mannelijke levendgeborenen van een jaar komt het voor met een frequentie van 1: 1250 en is daarom de meest voorkomende vorm van niet-specifieke mentale retardatie, dwz van alle mentale handicaps die niet kunnen worden beschreven door een specifiek syndroom met typische symptomen.
Het fragiele-X-syndroom kan ook voorkomen bij meisjes, meestal in een ietwat zwakkere vorm, als gevolg van het per ongeluk inactiveren van een van de X-chromosomen. Hoe hoger het aandeel van het uitgeschakelde gezonde X-chromosoom, hoe ernstiger de symptomen. Meestal zijn vrouwen echter drager van de premutatie, die nog geen klinische symptomen veroorzaakt, maar de kans op volledige mutatie bij hun zonen enorm vergroot.
In zeer zeldzame gevallen kunnen mannen ook drager zijn van de premutatie, die ze dan uitsluitend kunnen doorgeven aan dochters, die meestal ook klinisch gezond zijn (Sherman-paradox). Het syndroom wordt veroorzaakt door een extreem verhoogd aantal CGG-tripletten (een bepaalde basensequentie) in het FMR-gen (fragile-site-mental-retardation). In plaats van de 10-50 exemplaren bevat de premutatie 50-200 exemplaren en 200-2000 exemplaren wanneer deze volledig is ontwikkeld.
Onder de lichtmicroscoop lijkt dit een breuk in de lange arm, waaraan het syndroom zijn naam te danken heeft. Dit leidt tot het uitschakelen van het aangetaste gen, wat op zijn beurt de symptomatologie veroorzaakt. Getroffen personen vertonen een vertraagde ontwikkeling van spraak en beweging en kunnen gedragsafwijkingen vertonen die in de richting van hyperactiviteit kunnen gaan, maar ook autisme.
Puur externe afwijkingen (dysmorfe tekens) zijn een lang gezicht met prominente kin en uitstekende oren. Met puberteit, sterk vergroot testikels (macroorchidia) en een verruwing van de gelaatstrekken komen vaak voor. Onder vrouwelijke dragers van de premutatie is er een lichte accumulatie van psychische afwijkingen en een bijzonder vroege menopauze.
