Maligne melanoom: medicamenteuze therapie

Therapeutische doelen

Verbetering van de prognose
Palliatief

Therapie-aanbevelingen [S3-richtlijn]

Eerste lijn therapie: excisie in toto (chirurgische verwijdering van de tumor in zijn geheel, dwz een veilige afstand bewaren).
Therapie voor locoregionale metastasen (stadium III) [S3-richtlijn].
- Satelliet en onderweg metastasen (regionale tumormetastasen gevormd op een afstand van meer dan 2 cm van de primaire tumor en gelegen in de drainerende lymfekanalen): indien mogelijkheid van R0-resectie (geen residuale tumor) bestaat → chirurgische behandeling van satelliet- en in-transit metastasen.
- weefselvocht knooppunt metastasen: Aantasting van de schildwachtklier met een maximale uitzaaiingsdiameter van 0.1 mm kan, vanaf 1.0 mm aangeboden worden weefselvocht knooppunt dissectie Opmerking:melanoma-specifieke overleving blijft onaangetast (si. u. “Chirurgisch therapie").
Fase II (IIA, IIB, IIC): adjuvans systemische therapie.
- IIA: kan laag worden aangebodendosis therapie met interferon alfa.
- IIA / C: therapie moet worden aangeboden met interferon alfa.
Stadium III (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): geneesmiddelen die voorheen met succes werden gebruikt in stadium IV, hebben nu goedkeuring gekregen voor de adjuvante situatie in stadium III (als adjuvante / aanvullende of ondersteunende systeemtherapie):
- Patiënten in AJCC 2017 tumorstadium III AD dienen adjuvante therapie met een anti-PD1-antilichaam te krijgen.
- Patiënten in AJCC 2017 tumor stadium III AD met een BRAF V600E- of V600K-mutatie moeten adjuvante therapie met een BRAF- en MEK-remmer worden aangeboden.
Stadium IV (ver metastasen aanwezig): operatie, radiotherapie (radiatio), adjuvans nivolumab, chemotherapie, gecombineerde chemo-immunotherapie en de "Gerichte Therapie".
- Patiënten met AJCC 2017 stadium IV-tumor (NED) moeten adjuvante therapie met een anti-PD1-antilichaam worden aangeboden.
- Voor BRAF V600-mutatie, therapie met een BRAF-remmer in combinatie met een MEK-remmer of checkpointremmer-therapie (PD-1 monotherapie of PD1 + CTLA-4 antilichaamtherapie) moet worden verstrekt. Momenteel zijn er geen gegevens beschikbaar over de beste sequentiële therapie van BRAF / MEK-remmers en checkpoint-remmers.
- Bij c-KIT-remmer-gevoelige c-KIT-mutatie is een c-KIT-kinaseremmer4 een optie voor gerichte therapie na mislukte immunotherapie met checkpoint-remmers.
- In melanoma Bij patiënten met niet-reseceerbare metastasen (dochtertumoren die niet operatief verwijderd kunnen worden) moet de mogelijkheid van immunotherapie met checkpoint-remmers worden geëvalueerd. In deze context, PD-1 antilichamen of hun combinatie met ipilimumab zijn superieur aan monotherapie met ipilimumab in termen van progressievrije overleving (overleving zonder ziekteprogressie). Bovendien, PD-1 antilichamen bij monotherapie zijn superieur aan ipilimumab in algehele overleving.
  - Volledige remissie treedt op bij ongeveer drie van de vier melanoma patiënten die worden behandeld met PD-1-remmers, wat betekent dat ze na 3 jaar vrij blijven van recidief, dat wil zeggen dat de patiënt de kanker met een hoge waarschijnlijkheid. Wanneer recidief (recidief van de ziekte) optrad, was het percentage van volledige remissie ongeveer 4 keer lager dan bij de eerste poging tot therapie.
- Als superieure therapeutische regimes (BRAF / MEK-remmers of PD-1 antilichamen) zijn geen optie, monochemotherapie bij dacarbazine kan worden aangeboden als een gevestigde systeemtherapie aan melanoompatiënten met inoperabele metastasen.
Onoperabiliteit: systeemtherapie met (zie hieronder):
- Nivolumab
- Pembrolizumab
- Ipilimumab
- Dabrafenib + trametinib
- Encorafenib + binimetinib
- Nivolumab + ipilimumab
- Vemurafenib + cobimetinib
- (T-VEC) *

* Intratumorale (in de tumor “) injectie kan een secundair systemisch effect veroorzaken. Cytostatica worden toegediend bij maligne melanomen voor de volgende indicaties:

Niet-operabele terugkerende tumoren (terugkeer van de tumor).
Onoperabele regionale metastasen (dochtertumoren).
Metastasen op afstand

De volgende regimes worden gebruikt bij gevorderd kwaadaardig melanoom:

BHD-regime met BCNU, hydroxyurea en DTIC.
BOLD regime met bleomycine, vincristine, CCNU, DTIC
DVP-regime met DTIC, vindesine en cisplatine.
CarboTax-regime met carboplatine en paclitaxel.
GemTreo-regime met gemcitabine en treosulfan

Verder worden de volgende gebruikt: Dacarbazine, temozolomide (TMZ), fotemustine.

Patiënten met geavanceerde kwaadaardig melanoom (stadium IV) hebben evenveel baat bij eerstelijnsbehandeling met doeltherapie (zie hieronder) of immuuntherapie in vergelijking met chemotherapie (zie hierboven). Er was significant betere algehele overleving met BRAF / MEK of checkpoint-remmers (31% hogere overleving). Er wordt hier geen gedetailleerde informatie over actieve ingrediënten en doseringen gegeven, aangezien therapieregimes voortdurend worden gewijzigd. Andere therapeutische benaderingen ("gerichte therapie").

BRaf-remmers, CTLA-4-antilichamen:
- vemurafenib (selectieve remmer van het oncogen B-Raf, een serine / threoninekinase) - het medicijn interfereert met signaalroutes van melanomen. De helft van alle melanomen heeft een mutatie in de BRAF gen Dit schakelt een signaleringsroute in waardoor de cel ongecontroleerd deelt. vemurafenib richt zich op deze mutatie en schakelt de signaleringsroute uit [actief ingrediënt goedgekeurd in de EU sinds februari 2012]. Dabrafenib is een ander middel dat beschikbaar is Waarschuwing over vemurafenib:
  - Kan het begin van chronische lymfatische leukemie (CLL).
  - Gevallen van ernstig stralingsletsel bij patiënten die vóór, tijdens of onmiddellijk na behandeling met vemurafenib radiotherapie hebben gekregen
- Dabrafenib (BRAF-kinaseremmer; bij patiënten bij wie een specifieke genetische verandering (B-RAF-mutatie) aanwezig is in de melanoomcel) - Indicatie: niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom.
- Ipilimumab (blokkeert het eiwit CTLA-4 (cytotoxisch T-lymfocyt antigeen-4), dat de T-celactiviteit neerwaarts reguleert) - Indicatie: gevorderd (niet-reseceerbaar of gemetastaseerd) melanoom.
- MAPK-pathway-remmer trametinib wordt gebruikt bij gevorderd of gemetastaseerd melanoom met BRAF V600-mutatie als monotherapie of in combinatie met dabrafenib.
- Cobimetinib (kinaseremmer uit de MEK-remmer groep) is sinds november 2015 goedgekeurd in combinatie met vemurafenib voor de behandeling van gevorderden kwaadaardig melanoombij volwassenen met gemetastaseerd of inoperabel melanoom met een BRAF V600-mutatie Rode-handbrief: aanwijzingen voor ernstige bloedingen (inclusief intracraniële en maagbloeding) en verhoogd creatine fosfokinase (CPK) -spiegels en rabdomyolyse bij behandeling met cobimetinib.
PD-1-immuuncontrolepuntremmers (anti-PD-1-therapie):
- Nivolumab - Indicaties:
  - Volwassen patiënten met gevorderd (niet-reseceerbaar of gemetastaseerd) melanoom, ongeacht de BRAF-mutatiestatus Niet-voorbehandelde patiënten met een BRAF V600 wild-type tumor hebben substantieel bijkomend voordeel bij behandeling met nivolumab.
  - Adjuvante behandeling van melanoom met weefselvocht betrokkenheid van de knooppunten of metastase na volledige resectie bij volwassenen.
- Bijwerkingen: Vermoeidheid (24.8%), pruritus (17%), diarree (13%), exantheem (13%), misselijkheid (12%).
- Pembrolizumab - patiënten ouder dan 60 jaar reageren beter dan jongere - indicaties:
  - Voor de behandeling van gevorderde, niet-reseceerbare of reeds gemetastaseerde kwaadaardig melanoom.
  - Als monotherapie voor adjuvante behandeling van melanoom in tumorstadium III met betrokkenheid van de lymfeklieren na volledige resectie bij volwassenen.
  - Als klinische marker voor het succes van therapie is tot dusver alleen vitiligo / witte vlekziekte vastgesteld (mogelijk in combinatie met leukotrichie / wit worden van de haar op het gezicht, hoofd en lichaam).
De combinatie van PD-1 ("geprogrammeerde celdood 1 proteïne") antilichaamtherapie met de CTLA4-remmer ("cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde proteïne 4") is aangetoond dat ipilimumab superieur is in termen van progressievrije overleving.
Zie ook onder “Verdere therapie”.

Bijwerkingen van BRAF-remming: artralgie (gewrichtspijn), alopecia (haaruitval), exantheem (uitslag), 피로 (vermoeidheid), lichtgevoeligheid, misselijkheid en jeuk; papillomen en plaveiselcelcarcinomen.

Andere indicaties

25 maanden toediening van interferon α-2b (IFN) is beter dan toediening van slechts 13 maanden bij hogere doses bij patiënten met huidmelanoom (vooral melanoomulcera)
Melanoompatiënten (stadium 4) met hersenen metastasen: patiënten die immuuntherapie met checkpointblokkade kregen, overleefden gemiddeld meer dan twee keer zo lang als patiënten die geen immuuntherapie kregen (12.4 versus 5.2 maanden); ook beter was hun overlevingspercentage na 5 jaar, 28.1% versus 11.1% bij degenen zonder immunotherapie.
Gecombineerde behandeling met de checkpoint-remmers nivolumab en ipilimumab is ook effectief tegen hersenen metastasen bij patiënten met maligne melanoom. Nivolumab bindt zich aan de PD-1-receptor en ipilimumab bindt aan het eiwit CTLA-4; dus voorkomen beide dat tumorcellen ontsnappen aan een T-celaanval. De therapie werd aanvankelijk gegeven tot 4 cycli met nivolumab en ipilimumab in combinatie, en daarna werd de therapie met nivolumab voortgezet totdat de tumorprogressie terugkeerde. Resultaten: na 6 maanden was 64% en na 9 maanden 60% van de patiënten zonder recidief. De overlevingspercentages waren respectievelijk 92 en 83%, en de auteurs schatten dat de overleving van 1 jaar zo hoog zou kunnen zijn als 82%. Op het moment van publicatie was de mediane follow-uptijd 14 maanden.
Instituut voor kwaliteit en efficiëntie in Gezondheid Verzorging (IQWiG): dabrafenib en trametinib gaat gepaard met een langere overleving en minder of later recidieven. dabrafenib plus trametinib is goedgekeurd voor de adjuvante behandeling van volwassenen met stadium III melanoom met BRAF V600-mutatie na volledige resectie, de chirurgische verwijdering van ziek weefsel.
KEYNOTE-001: De gegevens over 5 jaar bevestigen de antitumoractiviteit op lange termijn en de verdraagbaarheid van pembrolizumab bij gevorderd melanoom. Van de totale populatie had 16% een volledige respons bereikt en 24% een gedeeltelijke respons; behandelingsnaïeve patiënten bereikten een volledige respons in 25% van de gevallen en een gedeeltelijke respons in 27%. Bij respectievelijk 89 en 92% van de patiënten met een volledige respons was de behandeling nog aan de gang op het moment van evaluatie.