Achtergrond
Het menselijk organisme heeft verschillende mechanismen om endogene en vreemde stoffen te metaboliseren. Een van deze mechanismen is glucuronidatie, die voornamelijk voorkomt in de lever​ In dit proces, enzymen uit de superfamilie van UDP-glucuronosyltransferases (UGT) brengen een molecuul glucuronzuur over van UDP-glucuronzuur naar het substraat. Met paracetamol als voorbeeld, alcoholen, fenolen, carbonzuren, aminen en thiolen worden geaccepteerd als substraten voor de reactie. Naast endogene substraten zoals bilirubine, gal zuren, thyroxine, steroïden en vitaminenworden veel farmaceutische middelen ook geglucuronideerd. Het doel van deze metabolische reactie is om de substraten te inactiveren en te maken water-oplosbaar zodat ze beter kunnen worden uitgescheiden door de lever en nier.
Symptomen
Ziekte van Meulengracht (synoniem: Gilbertsyndroom) is een milde ongeconjugeerde hyperbilirubinemie die voorkomt bij 3% tot 10% van de bevolking. Het manifesteert zich als verheven bloed bilirubine niveaus en kan leiden tot geelzucht met vergeling van de huid en ogen, die getroffen personen en familieleden ernstig kunnen alarmeren voordat de diagnose wordt gesteld. In tegenstelling tot het Crigler-Najjar-syndroom, dat ernstig is, Ziekte van Meulengracht wordt in de meeste publicaties beschreven als goedaardig, asymptomatisch en zonder complicaties. Het syndroom wordt echter ook toegeschreven aan tal van niet-specifieke klachten zoals 피로stemmingsstoornissen, spijsverteringsstoornissen, hoofdpijn en lagere pijn in de buik, die de kwaliteit van leven van de getroffen personen kunnen beïnvloeden. Het kan daarom in individuele gevallen niet zo ongevaarlijk zijn als algemeen wordt aangenomen. We weten niet hoe goed de relatie tussen deze symptomen en de ziekte wetenschappelijk is vastgesteld.
Oorzaken
De oorzaak van het Gilbertsyndroom is een verminderde enzymactiviteit van het UDP-glucuronosyltransferase UGT1A1. Dit leidt tot onvoldoende glucuronidatie van het heemafbraakproduct bilirubine en verminderde uitscheiding via de gal. Het resultaat is verhoogde bilirubineconcentraties in de bloed en in sommige gevallen geelzucht. In dit geval neemt het ongeconjugeerde (zogenaamde indirecte) bilirubine toe. UGT1A1 is het enige iso-enzym dat bilirubine conjugeert. Bilirubineconcentraties kunnen tijdens vastend, fysieke activiteit, spanning, ziekte en menstruatie, dus toenemend geelzucht. Bilirubine is een afbraakproduct van heem, voornamelijk geproduceerd tijdens de afbraak van rood bloed cellen. Myoglobine in spieren en sommige enzymen bevatten ook heem. De diepere oorzaak van het syndroom zijn varianten van het gen. De bekendste is de variant, waarbij twee extra nucleotiden TA in de promotor worden ingevoegd. Dit leidt tot een reductie van transcriptie met 70%. Daarnaast kunnen ook andere genetische of verworven factoren een rol spelen.
differentiële diagnose
Het belangrijkste diagnostische criterium is een verhoogd serumbilirubine, dat vaak incidenteel wordt ontdekt tijdens een bloed Test. Veel lever ziekten kunnen geelzucht veroorzaken en moeten bij diagnose worden uitgesloten.
Farmaceutische betekenis
Omdat farmaceutische middelen ook worden geconjugeerd en geïnactiveerd via UGT1A1, kunnen verhoogde plasmaconcentraties worden verwacht als de afbraak wordt geremd. Als dit een belangrijke metabole route is, bijwerkingen kan resulteren. Het fenomeen is echter niet voldoende bestudeerd. Substraten van UGT1A1 omvatten bijvoorbeeld atorvastatine, buprenorfine, estradiol, ethinyloestradiol, gemfibrozil, ibuprofen, indinavir, een metaboliet van irinotecan, ketoprofen en simvastatine. paracetamol is gecontra-indiceerd bij het Gilbert-syndroom, volgens de geneesmiddelinformatie, omdat de levertoxische metaboliet NAPQI vaker zou kunnen worden gevormd als gevolg van onvoldoende glucuronidatie. De klinische relevantie is echter controversieel. Aan de andere kant is het relatief onomstreden dat de toxiciteit van het cytostaticum en de prodrug irinotecan is verhoogd bij patiënten met het Gilbertsyndroom omdat de belangrijkste metaboliet SN-38 wordt geglucuronideerd tot atoxische metabolieten. De dosis moet worden verlaagd en het bloedbeeld moet worden gecontroleerd. irinotecan is goedgekeurd voor de behandeling van uitgezaaide dikke darm kanker. Middelen die worden geactiveerd in plaats van geïnactiveerd door glucuronidering, zijn zeldzaam. In dat geval is theoretisch een verzwakking van het effect te verwachten, aangezien de actieve metaboliet niet voldoende wordt gevormd. Aangezien mutagene xenobiotica ook worden ontgift door glucuronidering, bestaat de mogelijkheid dat het organisme er meer aan wordt blootgesteld. Ten slotte is aangetoond dat middelen die de UGT1A1-activiteit remmen, zoals de HIV-proteaseremmers atazanavir en indinavir, kan hyperbilirubinemie verergeren of zelfs induceren.
Behandeling met geneesmiddelen
Meestal wordt geen therapie voorgeschreven omdat de voorwaarde wordt als goedaardig beschouwd. De genoemde triggers (vastend, oefening, spanning) kunnen gedeeltelijk worden beïnvloed. Enzyminductoren kunnen worden overwogen voor medicamenteuze behandeling. Een regelmatig genomen dosis of fenobarbital vermindert hyperbilirubinemie (dagelijkse dosis 50-150 mg, off-label). Rifampicine kan ook geschikt zijn en is met succes gebruikt in een kleine studie bij twee patiënten. Echter, bijwerkingen moet worden verwacht met beide middelen en ze worden zelden voorgeschreven. Beide zijn alleen effectief zolang ze worden ingenomen. Naar onze mening hebben deze agenten er te veel bijwerkingen om in aanmerking te komen voor behandeling. De flavonoïde chrysine (5,7-dihydroxyflavon) kan in vitro UGT1A1 induceren, maar de relevantie ervan in vivo is controversieel. Chrysin is naar verluidt gevonden in Passiebloem kruid, en wordt verkocht als voedsel aanvullen in sommige landen. In principe zou het mogelijk moeten zijn om UGT1A1 selectief te induceren met een synthetisch middel of een natuurlijk product en zo hyperbilirubinemie te verminderen met weinig nadelige effecten. Zo'n medicijn is voor deze indicatie nog niet in de handel verkrijgbaar.
Trivia
Gilbert en Lereboullet beschreven het fenomeen in 1901 en Meulengracht opnieuw in 1939. In de Duitse literatuur wordt het vaak de ziekte van Meulengracht genoemd, maar in Engelssprekende landen als het syndroom van Gilbert.
