Glucuronidering

Definitie

Glucuronidering verwijst naar een intracellulaire metabolische reactie waarbij een endogeen of exogeen substraat wordt geconjugeerd met glucuronzuur. Het organisme maakt daardoor de substraten meer water oplosbaar zodat ze snel in de urine kunnen worden uitgescheiden. Glucuronidering behoort tot het fase II-metabolisme (conjugaties).

  • UDP: uridinedifosfaat
  • UGT: UDP-glucuronosyltransferase

Enzymen betrokken

Glucuronidering is een enzymatische reactie die wordt gekatalyseerd door UDP-glucuronosyltransferasen (afkorting: UGT). Er bestaan ​​verschillende isozymen, die worden ingedeeld in families en subfamilies:

  • UGT1: gezin 1
  • UGT1A: onderfamilie A
  • UGT1A1: Individueel enzym of gen (cursief:)

UGT bevinden zich intracellulair in het endoplasmatisch reticulum. Het belangrijkste orgaan voor metabolisme is het lever. Maar UGT wordt ook extrahepatisch aangetroffen op verschillende andere orgels. alcoholen, fenolen, carbonzuren, aminen en thiolen worden geaccepteerd als ondergronden. Men spreekt van -, -, - en -glucuroniden. Enerzijds kunnen de actieve ingrediënten direct worden geconjugeerd. Aan de andere kant is het ook mogelijk om een ​​overeenkomstige functionele groep in het fase I-metabolisme te introduceren, in het bijzonder CYP450-isozymen.

Endogene ondergronden

Zoals hierboven vermeld, zijn UGT's niet alleen essentieel voor xenobiotica, maar ook voor endogene substraten. Deze omvatten bilirubine, gal zuren, schildklier hormonen, in vet oplosbaar vitaminen, en steroïde hormonen. Als het enzymen niet voldoende actief zijn, kunnen ziektes ontstaan. Bijvoorbeeld, Ziekte van Meulengracht is het resultaat van onvoldoende activiteit van UGT1A1, dat conjugeert bilirubine.

Betekenis in het metabolisme van geneesmiddelen

Veel farmaceutische middelen en hun metabolieten zijn substraten van UGT en worden geglucuronideerd. De volgende lijst toont slechts een kleine selectie:

  • paracetamol
  • Opioïden
  • NSAID's
  • Oestrogenen: oestradiol, ethinylestradiol
  • Tricyclische antidepressiva
  • naloxon
  • Benzodiazepines
  • Lamotrigine
  • Ezetimibe

Glucuronidering verandert de water oplosbaarheid van een geneesmiddel en gewoonlijk zijn farmacologische activiteit. De metabolieten kunnen actief of inactief zijn of een interactie aangaan met een nieuw geneesmiddeldoelwit. Een bekend en typisch voorbeeld van een actieve metaboliet is morfine-6-glucuronide (M6G), dat veel krachtiger is dan morfine. Retinoic zuren worden ook geactiveerd door vervoeging.

Geneesmiddelinteracties

Net als cytochromen P450 kunnen UDP-glucuronosyltransferasen worden geremd en geïnduceerd, waardoor interacties onderweg. Voorbeelden van remmers zijn immunosuppressiva en van inductoren zijn de rifamycines, barbituraten, en een beetje anti-epileptica.