Cytochroom P450 (CYP)

CYP450

Cytochromen P450's zijn een familie van enzymen die van het grootste belang zijn bij de biotransformatie van geneesmiddelen. De belangrijkste iso-enzymen voor het metabolisme van geneesmiddelen zijn:

  • CYP1A1, CYP1A2
  • CYP2B6
  • CYP2C9, CYP2C19
  • CYP2D6
  • CYP2E1
  • CYP3A4, CYP3A5 en CYP3A7

Het cijfer achter de afkorting CYP staat voor de familie, de volgende letter voor de onderfamilie en het laatste cijfer voor het individuele enzym. De cytochromen zijn voornamelijk gelokaliseerd in de lever, maar ze worden ook in andere organen aangetroffen, vooral in de darm. Ze spelen een belangrijke rol in first-pass metabolisme. Sommige familieleden zijn ook betrokken bij het metabolisme van endogeen moleculen zoals steroïden, gal zuren, vetzuren, eicosaniden en in vet oplosbaar vitaminen.

Chemische reacties

CYP's bevatten een molecuul heem in het eiwit als cofactor. Met de centrale ijzer atoom, ze binden en activeren zuurstof, waarbij elk een zuurstofatoom wordt overgebracht naar het substraat en een nieuw gevormd water molecuul. De enzymen worden daarom monooxygenases genoemd. Ze katalyseren de volgende algemene reactie, waarbij RH staat voor het substraat: RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+ Deze reactie komt overeen met een hydroxylering. Er wordt een alcohol gevormd of, in het geval van aromatische hydroxylering, a fenol. Bijvoorbeeld de pijnstiller ibuprofen wordt gehydroxyleerd door CYP2C9: Andere reacties zijn onder meer epoxidatie, dealkylering, deaminering en oxidatie. Het veranderen van de chemische structuur van een molecuul kan leiden tot activering of inactivering. Sommige gifstoffen - zoals aflatoxine B1 - zijn dat wel prodrugs en worden eerst vergiftigd door cytochromen.

Interacties met andere geneesmiddelen

CYP-substraten zijn gevoelig voor medicatie interacties met remmers of inductoren van metabolisme enzymen. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij middelen met een smal therapeutisch bereik, hoge toxiciteit en drugs die het QT-interval verlengen.

CYP-remmers

CYP-remmers zijn middelen of andere stoffen die de activiteit van CYP-isozymen verminderen. Dit leidt bijvoorbeeld tot een vermindering van de inactivering van een actief ingrediënt. Dit verhoogt het risico op bijwerkingen. Als CYP450-isozymen betrokken zijn bij de activering van een prodrug, resulteert remming in een minder actief medicijn. Er kan een verlies van werkzaamheid optreden. Bekende CYP-remmers zijn onder meer de azol antischimmelmiddelen, macroliden (algemeen: claritromycine) en HIV-proteaseremmers.

CYP-inductoren

CYP-inductoren verhogen de enzymactiviteit door de eiwitsynthese te stimuleren. Het effect treedt met een vertraging op. Dit resulteert in een verhoogd metabolisme van CYP-substraten. Dit resulteert bijvoorbeeld in een verhoogde afbraak van ethinyl estradiol, het oestrogeen in veel hormonale anticonceptiva, leiden naar zwangerschap. Typische voorbeelden zijn onder meer de rifamycinen zoals rifampicine barbituraten, Sint-janskruid en anti-epileptica zoals carbamazepine.

Farmacokinetische boosters

De drug-drug interacties hierboven beschreven zijn niet noodzakelijk nadelig. Farmacokinetische boosters zoals ritonavir or samenwonen worden gecombineerd met CYP-substraten om hun afbraak en toename te vertragen biobeschikbaarheid. De boosters zijn meestal CYP-remmers.

farmacogenetica

De enzymactiviteit van cytochromen varieert interindividueel als gevolg van genetica. Dit geldt met name voor CYP2D6 en CYP2C19. Er bestaan ​​snelle, langzame en normale metaboliseerders in de bevolking. Voor CYP2D6 zijn tot 15% van de bevolking langzame metaboliseerders (!) Een typisch CYP2D6-substraat is het hoestwerende middel dextromethorfan. Een bekend substraat van CYP2C19 is clopidogrel, dat wordt geactiveerd door dit enzym. Het effect op de farmacokinetiek is vergelijkbaar met CYP-remming of CYP-inductie. Langzame metaboliseerders hebben een verhoogd risico op bijwerkingen, en snelle metaboliseerders produceren mogelijk niet het effect van een medicijn. Tegenwoordig is het mogelijk om eenvoudig het genetisch profiel te bepalen met laboratoriumanalyse en om therapieën te individualiseren. Hierdoor kunnen bijwerkingen worden vermeden.

Reactie op geneesmiddelinteracties

  • Beoordeling van klinische relevantie, bijvoorbeeld met behulp van de SmPC of met toepassingen.
  • Tijdelijke of definitieve stopzetting van een medicijn.
  • Verandering van een medicijn
  • Dosisaanpassing

Informatie bronnen

Recensies van de belangrijkste substraten, remmers en inductoren:

  • Kisch.ch (Ali Sigaroudi, Hans Vollbrecht): http://kisch.ch (zeer uitgebreid, met registratie).
  • Flockhart Table (David Flockhart): https: // drug-interacties.medicine.iu.edu / Main-Table.aspx

Gedetailleerde informatie is ook te vinden in de drug factsheet of in de wetenschappelijke literatuur.