Wat zijn prodrugs?
Niet alle actieve farmaceutische ingrediënten zijn direct actief. Sommige moeten eerst worden omgezet in de werkzame stof door een enzymatische of niet-enzymatische omzettingsstap in het lichaam. Dit zijn de zogenaamde. De term werd geïntroduceerd door Adrien Albert in 1958. Geschat wordt dat tot 10% van alle actieve ingrediënten in de handel tegenwoordig prodrugs zijn.
Voordelen van het prodrug-concept
Er zijn talloze redenen waarom actieve ingrediënten als pro-geneesmiddelen worden ontwikkeld. Deze benadering kan worden gebruikt om een armen te verbeteren smaak (Bv chlooramfenicol) en om de oplosbaarheid van een lipofiele stof te verhogen (bijv. valganciclovir Een veel voorkomende reden voor het ontwerp van een prodrug is om te verbeteren absorptie en biobeschikbaarheid (Bv enalapril Bovendien weefselspecifiek distributie kan worden verhoogd, waardoor bijwerkingen worden vermeden (targeting). Veel antivirale middelen (bijv. Nucleoside-analogen) en cytostatica drugs (bv capecitabine) worden alleen geactiveerd in de geïnfecteerde cellen of kanker cellen en oefenen hun effecten dus voornamelijk uit op de gewenste plaats. Zo kunnen prodrugs worden gebruikt om fysisch-chemische, organoleptische, farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van drugs.
Nadelen van prodrugs
Prodrugs, die worden geactiveerd door enzymen zoals CYP450-iso-enzymen, zijn vatbaar voor interindividuele verschillen en geneesmiddelen interacties Als een enzym niet voldoende actief is of wordt geblokkeerd door een remmer, kan het actieve medicijn niet in voldoende mate worden gevormd en treedt het gewenste effect niet op.
Structurele eigenschappen
Prodrugs worden vaak gekoppeld aan een zogenaamde drager, die in het organisme wordt afgesplitst. Deze worden aangeduid als. Vaak zijn dit esters. De (bioprecursoren) bevatten geen drager en worden direct gemetaboliseerd of geconjugeerd. Een zeldzaam speciaal geval wordt vertegenwoordigd door de (Mutual Prodrugs), waarin twee werkzame stoffen aan elkaar zijn gebonden en elk zowel werkzame stof als drager is (voorbeelden: sulfasalazine, latanoprostenbunod).
Casestudy valaciclovir
Valaciclovir is een dragergebonden valine ester prodrug van het antivirale middel aciclovir die vrijkomt door hydrolyse daarna absorptie. Valaciclovir werd ontwikkeld met als doel de armen te vergroten biobeschikbaarheid of aciclovir en het verbeteren van zijn water oplosbaarheid. Interessant is dat aciclovir zelf is ook een prodrug die selectief wordt geactiveerd in met virus geïnfecteerde cellen om aciclovirtrifosfaat te vormen. Hier spelen dus verschillende voordelen van het prodrug-concept een rol.
Voorbeelden
De tabel toont een kleine selectie van prodrugs:
- Acemetacine
- Acetylsalicylzuur
- aciclovir
- Adefovirdipivoxil
- Amifostine
- Brivudine
- Candesarancilexetil
- Carbimazol
- Capecitabine
- cidofovi
- Clopidogrel
- Codeine
- desogestrel
- Disulfiram
- Enalapril
- Estramustine-fosfaat
- Famciclovir
- Fingolimod
- fosaprepitant
- Leflunomide
- Lymecycline
- Nabumeton
- Nepafenac
- Olmesartanmedoxomil
- Olsalazine
- oseltamivir
- Penciclovir
- Prednison
- oseltamivir
- Simvastatine
- Sulfasalazine
- Tibolone
- Valaciclovir
- Valganciclovir
