Hypoxanthine is een purine-omgeving en wordt aangetroffen in gebonden vorm als nucleobase en in vrije vorm, zoals in urine. Het is evenzeer aanwezig in klieren en beenmerg Als een deamineringsproduct van adenine wordt hypoxanthine geoxideerd tot urinezuur en xanthine. Minder vaak vormt het een ruggengraat van nucleïnezuren.
Wat is hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase?
Hypoxanthine en guanine geven aanleiding tot het tetramere enzym hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase. In deze context zijn tetrameren macromoleculen die bestaan uit vier vergelijkbare bouwstenen, of beter gezegd monomeren. Het enzym is een van de belangrijkste in het purinemetabolisme van eukaryoten, reageert gevoelig op gen veranderingen en bij mensen kunnen afwijkingen veroorzaken door genmutatie, die tot uiting komen in bepaalde stofwisselingsziekten. Dat zijn bijvoorbeeld de syndromen van Lesch-Nyhan en Kelley-Seegmiller.
Functie, effecten en rollen
Het enzym hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase verhoogt het purinemetabolisme en zijn energetische potentie. Dit is op basis van purine bases, dat is nucleïnezuren structureel afgeleid van purine. Dat zijn xanthine, hypoxanthine, adenine en guanine, die zich aan andere hechten bases by waterstof obligaties. Dergelijke bindingen hebben een grote invloed op de dubbele helix en replicatie van DNA en spelen een rol bij de biosynthese van eiwitten. Purine bases kan per twee worden gerecycled enzymen Naast hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase is dit adeninefosforibosyltransferase. Beide vormen een nucleotide via een fosforibosylresidu, dat op zijn beurt een basisbouwsteen is van nucleïnezuren in zowel DNA als RNA. Het molecuul bestaat uit suiker, basis en fosfaat en reguleert vitale functies in cellen. Tijdens de montage wordt ATP opgeslagen en urinezuur vorming wordt verminderd. Wanneer purinebasen worden gerecycled, wordt dit de bergingsroute genoemd. Dit is een algemene term voor metabole routes waarin de synthese van biomoleculen het resultaat is van afbraakproducten. Hier voert het organisme endogene recycling uit, waarbij ongeveer negentig procent van de purinebasen wordt gerecycled en tien procent daadwerkelijk wordt uitgescheiden. Dit toont de efficiëntie van purinebase-recycling en het belang van hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase aan.
Vorming, voorkomen, eigenschappen en optimale niveaus
Als er nu mutaties optreden bij de HPRT gen, de grootte en aminozuren kan veranderen. Dit kan het invoegen van extra DNA-sequenties of nucleotiden zijn, wat op zijn beurt leidt tot een onjuiste productie van de gen product gecodeerd op het gen in kwestie, of zelfs verwijdering van de volledige sequentie. Als de aminozuursequentie bijvoorbeeld wordt gewijzigd, kunnen ziekten zoals jicht zal resulteren. Metabole ziekten zoals het Lesch-Nyhan-syndroom zijn bijzonder ernstig als gevolg van een gendefect. Dit wordt op een x-gebonden recessieve manier overgeërfd, wat betekent dat het vooral mannen treft die maar één X-chromosoom hebben. Bij vrouwen kan het genetisch defect aanwezig zijn, maar het breekt pas uit als een ziekte als beide X chromosomen worden aangetast, wat relatief zeldzaam is. In de meeste gevallen compenseert het tweede X-chromosoom het defect in het eerste.
Ziekten en aandoeningen
Het syndroom manifesteert zich door een tekort aan hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase. Vanwege het genetische defect wordt het enzym niet geproduceerd. Door de mutatie en een gebrek aan recycling en omzetting van de basen guanine en hypoxanthine ontstaat een ophoping van purinebasen, die meer moeten worden opgebouwd en uitgescheiden door het lichaam. De afbraak vindt plaats via het tussenproduct xanthine, dat wordt omgezet in urinezuur en uitgescheiden via de nieren. Als dit proces wordt beperkt, vormen zich urinezuurkristallen in het gebied van de gewrichten, die vervolgens leiden tot verhoogde aanvallen van jicht Het enzym wordt niet meer aangemaakt, de urinezuurspiegel in de weefsels en bloed toeneemt, en de centrale zenuwstelsel is gestoord. Bij de geboorte is het Lesch-Nyhan-syndroom niet direct zichtbaar. Pas na ongeveer tien maanden valt iets op been herkenbare houding en de neiging van het kind om weinig te bewegen en mentaal langzamer te ontwikkelen. Het syndroom manifesteert zich in milde en ernstige manifestaties. Verhoogde urinezuursecretie en mild jicht aanvallen zijn de mildere vorm; bij ernstige manifestaties treden zelfverwonding, ernstige mentale beperking en agressie op. Zelfverwonding vindt plaats door vinger or lip Bij beten aan de extremiteiten wordt vaak opgemerkt dat de getroffen individuen hun auto-agressie beperken tot slechts één hand. De agressie is dan weer bijzonder vaak gericht tegen naaste personen zoals broers en zussen of ouders. De meest ernstige manifestatie van de ziekte wordt gekenmerkt door meerdere neurologische stoornissen en een zeer uitgesproken neiging tot zelfverminking. Het syndroom manifesteert zich als spasticiteitdystonie, hypotonie, choreoathetose en verhoogde reflexiviteit. Mentale kenmerken en ontwikkeling zijn ernstig verstoord. In bijzonder drastische mate kan het syndroom ook leiden tot de dood hierin voorwaarde De ziekte wordt gediagnosticeerd door een medisch beeld. Het urinezuurniveau in urine en bloed wordt gemeten, evenals de activiteit van hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase in weefsels en bloed. Dit laatste is sterk verminderd en kan ook prenataal aanwezig zijn. Therapie van de ziekte is moeilijk. Er is geen genezing en zonder behandeling zal het kind in de eerste levensjaren overlijden. In sommige gevallen is het melk tand moeten worden gewonnen als een preventieve maatregel. Andere therapeutische benaderingen omvatten het verlagen van urinezuurspiegels met drugs zoals allopurinol, dat werkt als een remmer van jicht. Hoewel dit de purinebasen niet recyclet, verbetert het wel de afbraak van urinezuur. Evenzo de respectieve aandoeningen, infecties en zenuwschade worden behandeld en een speciaal dieet wordt geadviseerd, die meestal vlees vermijdt en een laag purinegehalte heeft. Er wordt ook onderzoek gedaan op het gebied van psychosomatische concomitanten door diep hersenen stimulatie. De geneeskunde hoopt hiermee agressie en zelfverminking te voorkomen. Het Kelley-Seegmiller-syndroom is op zijn beurt de mildste vorm van hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferasedeficiëntie. Ook hier wordt te veel urinezuur aangemaakt, wat leidt tot vroegtijdige jicht. De eerste tekenen van het syndroom zijn oranje kristallen in de luier van het kind, urineweginfecties en urolithiasis. Tijdens de puberteit, jicht of acuut artritis ontwikkelt zich dan. Geestelijke onderontwikkeling en zelfaanvallen, zoals gezien bij het Lesch-Nyhan-syndroom, zijn niet het geval; er kunnen hoogstens aandachtstekorten optreden. Door een vroege behandeling kunnen getroffen personen meestal een normale levensverwachting hebben.
