Achtergrond
Dat grapefruitsap kan drugs veroorzaken interacties werd bij toeval ontdekt in een klinische proef in 1989 en bevestigd in een experiment door dezelfde onderzoeksgroep in 1991 (Bailey et al, 1989, 1991). Hieruit bleek dat gelijktijdige inname van grapefruitsap met de calcium kanaal blocker felodipine aanzienlijk verhoogt de biobeschikbaarheid of felodipine. Als resultaat, bloed druk kan meer worden verlaagd en hart- tarief verhoogd. Het fenomeen is sindsdien in tal van andere onderzoeken onderzocht.
Mechanisme van interactie
Grapefruitsap is een krachtige remmer van het enzym CYP3A4 in de darm, waardoor het presystemische metabolisme van farmaceutische middelen wordt geremd. Het heeft echter geen effect op het metabolisme in de lever (mogelijk bij hoge doses). Hier zijn twee mogelijke gevolgen van. Ten eerste kan remming van het metabolisme ervoor zorgen dat actievere geneesmiddelen het organisme binnendringen en toenemen biobeschikbaarheid en leidend tot versterkte farmacologische en toxische effecten. Een voorbeeld hiervan is felodipine, dat in de darm wordt geïnactiveerd door CYP3A4 in een relevante mate. Patiëntinformatie vestigt de aandacht op dit feit: "Niet innemen met grapefruitsap, aangezien dit een versterkt effect kan hebben." Tweede, prodrugs die door CYP3A4 in de darm worden gemetaboliseerd, hebben mogelijk geen effect op het lichaam. Dit tweede geval is echter van minder praktisch belang. Grapefruitsap blijkt ook een remmer of activator te zijn van de effluxtransporter P-glycoproteïne en om intestinale OATP te remmen. P-glycoproteïne vormt voor velen een transportbarrière drugs. Remming van OATP zorgt ervoor dat er minder geneesmiddel wordt geabsorbeerd omdat OATP de opname van zijn substraten in de bloedbaan bevordert (voorbeelden: fexofenadine, talinolol, aliskiren). Studies hebben aangetoond dat inname van 250 ml (1 glas) grapefruitsap voldoende is om te activeren interacties gedurende ongeveer 24 uur. Pas na 3 dagen is het metabolisme genormaliseerd. Grapefruitsap remt onomkeerbaar (zelfmoordremming) en remt omkeerbaar CYP. Het is een zwakkere remmer dan bijvoorbeeld ketoconazol en ritonavir, die bovendien ook metabolimus in de lever. Welke ingrediënten verantwoordelijk zijn voor de effecten, is nog een kwestie van discussie, omdat studieresultaten tegenstrijdig zijn. Er moet ook worden opgemerkt dat grapefruitsap geen scherp gedefinieerde substantie is, maar bestaat uit talloze ingrediënten die variëren afhankelijk van variëteit, groeiomstandigheden en productieproces. Kandidaten zijn onder meer furanocoumarines, flavonoïden en glycosiden.
Actieve ingrediënten van zorg
Deze overwegingen maken duidelijk dat een actief farmaceutisch ingrediënt aan bepaalde eisen moet voldoen om een interactie te laten plaatsvinden:
- Substraat van CYP3A4 en / of van P-glycoproteïne of van OATP in de darm.
- Laag biobeschikbaarheid vanwege relevant intestinaal metabolisme.
- Metabole inactivering of activering (minder vaak).
Deze criteria zijn geheel of gedeeltelijk van toepassing op tal van praktijkrelevante middelen, bijvoorbeeld felodipine, benzodiazepines (midazolam, diazepam), anti-epileptica (carbamazeppine), immunosuppressiva (ciclosporine, everolimus, tacrolimus), HIV-proteaseremmers (saquinavir), antihistaminica (terfenadine, een. H.), anxiolytica (buspiron), SSRI's (sertraline), anti-aritmica (amiodaron, dronedarone)., prokinetiek (cisapride), En statines (bijv. simvastatine).
Conclusie voor de praktijk
Grapefruitsap, als een matig krachtige remmer van CYP3A4 in de darm, heeft het potentieel om drugs te veroorzaken interacties, trekker bijwerkingen, of, in zeldzamere gevallen, de werkzaamheid van het geneesmiddel verminderen. Het effect is dosis en concentratie afhankelijk: hoe hoger en geconcentreerder het sap, hoe sterker de remming. De praktische relevantie is onderwerp van discussie en staat niet onomstreden in de literatuur. Wij achten het raadzaam om af te zien van het nuttigen van grapefruitsap tijdens therapie met bijbehorende drugs als een voorzorgsmaatregel. De praktische relevantie moet voor elke werkzame stof afzonderlijk worden beoordeeld. Bijvoorbeeld de interactie met sildenafil leidt waarschijnlijk niet tot een risico voor de patiënt, maar dient uit voorzorg te worden vermeden (Jetter et al., 2002).
