P-glycoproteïne
P-glycoproteïne (P-gp, MDR1) is een primaire actieve effluxtransporter met een molecuulgewicht van 170 kDa, behorend tot de ABC-superfamilie en bestaande uit 1280 aminozuren P-gp is het product van het -gen (voorheen :). P is voor, ABC is voor.
Voorval
P-glycoproteïne wordt aangetroffen op verschillende weefsels van het menselijk lichaam. Het is gelokaliseerd op het apicale membraan van cellen:
- Dunne en dikke darm (enterocyten): transport terug naar het darmlumen.
- Lever (kanaalvormig membraan): transport naar de galblaas.
- Bloed-hersenen barrière, placenta, bloed-testis barrière: barrièrefunctie.
- Nier (proximale tubulus): eliminatie in de urine.
Functie
Substraten komen het eiwit binnen vanuit het binnenste gedeelte van de lipidedubbellaag via openingen. P-gp transporteert zijn substraten unidirectioneel en tegen de concentratie gradiënt uit de celmembraan met ATP-verbruik. P-gp vormt een transportbarrière voor veel stoffen, vooral xenobiotica (lichaamsvreemde stoffen) en farmaceutische middelen. Het speelt een rol in ontgifting, het lichaam en de gevoelige organen beschermen tegen ongewenste stoffen door te voorkomen dat ze worden opgenomen of actief worden uitgescheiden gal of urine.
Bij kankertherapie
P-glycoproteïne werd oorspronkelijk in 1976 ontdekt in multiresistente CHO-cellen (Juliano, Ling, 1976). P-gp is een factor die betrokken is bij de ontwikkeling van zogenaamde (MDR), de ontwikkeling van kruisresistentie van tumoren tegen mechanistisch en structureel verschillende cytostatica. drugs Dientengevolge, antikanker drugs bereiken hun plaats van handeling niet in de cel en blijven ondoeltreffend.
P-gp-substraten
P-glycoproteïne heeft een uitzonderlijk brede substraatspecificiteit. Het transporteert honderden overwegend hydrofobe stoffen met molecuulgewichten van 330 tot 4000 Da. Deze omvatten bijvoorbeeld (selectie):
| Antidiarree: | Loperamide |
| Antihelminthica: | Ivermectine |
| Antihistaminica: | bilastine |
| Antitrombotica: | Dabigatran |
| Bètablokkers: | Talinolol, celiprolol |
| Calciumkanaalblokkers: | Diltiazem, verapamil |
| Glucocorticoïden: | Dexamethason |
| Cardiale glycosiden: | Digoxine |
| HIV-proteaseremmers: | Indinavir, ritonavir, saquinavir. |
| Immunosuppressiva: | Ciclosporine, Tacrolimus. |
| Neuroleptica: | acepromazine |
| Prokinetiek: | Domperidon |
| setrone: | ondansetron |
| Statines: | Atorvastatine |
| Cytostatische geneesmiddelen: | Colchicine, doxorubicine, etoposide, methotrexaat, paclitaxel (Taxol), vinblastine, vincristine |
Digoxine is een goed bestudeerd voorbeeld en is relevant vanwege het smalle therapeutische bereik. Veel substraten van P-gp worden ook gelijktijdig gemetaboliseerd door het CYP3A4-enzym. Dus de drugs zijn bovendien onderhevig aan een metabolische barrière.
Geneesmiddelinteracties
Er zijn veel aanwijzingen dat P-gp een belangrijke invloed heeft op de farmacokinetiek van zijn substraten. Daarom medicijn-medicijn interacties zijn mogelijk, in het bijzonder door remming of inductie van P-gp. P-gp-remmers: middelen die P-glycoproteïne remmen, kunnen toenemen absorptie, biobeschikbaarheid en distributie-bijvoorbeeld naar de centrale zenuwstelsel. Tegelijkertijd, eliminatie is verminderd. Bovendien kunnen remmers de weerstand van kanker cellen voor cytostatica. Voorbeelden: Kinidine, verapamil, claritromycine, erythromycine, itraconazol, mefloquine P-gp-inductoren: omgekeerd, wanneer P-gp-inductoren gelijktijdig worden toegediend, wordt de barrièrefunctie van P-gp verhoogd en eliminatie wordt gepromoot. voorbeelden: Rifampicine, Sint-janskruid.
