Het elastische eiwit titine bestaat uit ongeveer 30,000 aminozuren, waardoor het het grootste bekende menselijke eiwit is. Als onderdeel van sarcomeren, de kleinste samentrekkende eenheid van skelet- en hartspieren, zorgt titine voor de elastische verbinding tussen Z-schijven en myosinekoppen in de vorm van filamenten. Titinefilamenten worden passief voorgeladen en trekken de myosinefilamenten terug na een contractie, wat ongeveer vergelijkbaar is met de functie van een voorgeladen retourveer van een machine.
Wat is titin?
Titin is een relatief groot, elastisch eiwit met een molecuul massa van ongeveer 3.6 miljoen dalton, wat het grootste bekende menselijke eiwitmolecuul vormt. Titine, ook bekend als connectin, is een belangrijk onderdeel van dwarsgestreepte skelet- en hartspieren. Aan elkaar geregen, titin moleculen komen samen om elastische titinefilamenten te vormen en houden de myosinefilamenten op hun plaats in het sarcomeer, de kleinste samentrekkende eenheid van de spieren. Na samentrekking en daaropvolgend ontspanning van de spier ondersteunen ze de herpositionering van de myosinefilamenten door hun elastische voorspanning. Tijdens de rustfase van de spier zorgen de titinefilamenten voor een aanhoudende lichte spierspanning. Volgens internationaal geldende regels van de "International Union of Pure and Applied Chemistry" (IUPAC), eiwitten worden genoemd volgens de aminozuren ze bevatten, namelijk volgens hun primaire volgorde. Wanneer deze regel wordt toegepast op titin, is het resultaat een acroniem van bijna 190,000 letters die enkele uren nodig hebben om te lezen.
Anatomie en structuur
Binnen een sarcomeer zorgen titinefilamenten voor de elastische verbinding tussen contractiele myosinefilamenten en de zogenaamde Z-schijven die aan beide uiteinden aan elk sarcomeer grenzen. Elk afzonderlijk myosinefilament is aan elk van zijn uiteinden verbonden met een titinefilament, dat elk is verankerd aan de Z-schijf zodat de myosinefilamenten op hun plaats worden gehouden door de titinefilamenten tijdens de rustfase en ook tijdens de contractiefase. De ongeveer 30,000 aminozuren zijn georganiseerd in in totaal 320 eiwitdomeinen. Eiwitdomeinen bestaan uit een reeks aminozuren zuren die onafhankelijk van de rest van het eiwitmolecuul kunnen werken als een onafhankelijk eiwit of polypeptide en fysiologische functies kunnen vervullen. Enkele honderden in serie verbonden sarcomeren vormen een spier of myofibril, die op hun beurt samen enkele honderden spiervezels vormen. Onder de lichtmicroscoop zijn de afzonderlijke zones van sarcomeren die parallel en achter elkaar zijn gerangschikt, zichtbaar als dwarsstrepen. Rechts en links van de donker uitziende Z-schijven zijn telkens de lichtere zogenaamde I-banden te zien, die naast actinefilamenten voornamelijk de elastische titine bevatten.
Functie en taken
De contractiele functie van een sarcomeer, de kleinste functionele eenheid binnen een dwarsgestreepte spiercel, berust op myosinefilamenten die telescoperen tijdens spiercontractie, waardoor het sarcomeer korter wordt. Om ervoor te zorgen dat de verkorting van de myosinefilamenten de hele spier beïnvloedt, zijn ze aan beide zijden verbonden met titinefilamenten, die op hun beurt verankerd zijn aan de Z-schijven. Dit betekent dat de titinefilamenten een elastische verbinding vormen tussen de myosinefilamenten en de Z-schijven. De titinefilamenten zorgen voor een soort voorspanning om de myosinefilamenten in een centrale positie te houden tussen de actinefilamenten die hen omringen, zowel in de ontspannen als in samengetrokken toestand. De elasticiteit van titine zorgt ervoor dat de samentrekking en ontspanning fasen van de spier volgen elkaar niet schokkerig op, maar worden vertraagd en kunnen qua fijne motoriek beter gecontroleerd worden. Bovendien gaan de titinefilamenten schade aan de spiervezels tegen tijdens sterk en gewelddadig stretching door elastisch “meegeven”. Bovendien vergroten de titinefilamenten de totale afstand die een spier in het algemeen kan verkorten, omdat de titinefilamenten ook korter worden tijdens de contractiefase en de contractiele padlengte van het sarcomeer vergroten. Tijdens de ontspanning fase van de spier, is de werking van de titinefilamenten vergelijkbaar met het werkingsprincipe van een retourveer vanwege hun basisspanning. De elasticiteit van de titine ondersteunt dus passief het werk van de antagonistische spier, wat er in principe voor zorgt dat de sarcomeren teruggetrokken worden naar hun oorspronkelijke lengte.
Ziekten
Spieraandoeningen en klachten die zouden kunnen worden toegeschreven aan een storing van het structurele eiwit titine, zijn niet bekend. Waarschijnlijk de bekendste spieraandoening waarbij titine ook een rol speelt is spierpijn, die bijna iedereen tijdens zijn leven een of meerdere keren tegenkomt. Volgens recente bevindingen spierpijn wordt veroorzaakt door microscheuren op de Z-schijven van de sarcomeren en de vernietiging van de houdstructuren voor titine en andere eiwitten betrokken. Hoogstwaarschijnlijk de typische spierpijn komt voort uit een reactie van de spiercellen op de miniblessures. Er worden pijnlijke ontstekingsreacties gegenereerd, die een snelle reparatie van de sarcomeren mogelijk moeten maken. In verband met spierpijn is er nog steeds een mening dat dit te wijten is aan oververzuring van de spier melkzuur, een veronderstelling die sindsdien is weerlegd. myasthenia gravis is een zeldzame neuromusculaire aandoening waarbij titin ook is betrokken. Het is een aandoening van de overdracht van motorsignalen naar spiercellen. Auto-antilichamen blokkeer de acetylcholine receptoren van de motor-eindplaat. Auto-antilichamen richten op de eigen weefsels van het lichaam of hormonen Bij de meeste patiënten die lijden aan myasthenia gravis, antilichamen tegen het eiwitfragment MGT30 kan worden gedetecteerd. Dit is een polypeptide met een molecuul massa van 30,000 dalton dat in titine zit. Detectie van antilichamen tegen een onderbouw van titine is nuttig in de differentiële diagnose van de vermoedelijke aanwezigheid van de auto-immuunziekte myasthenia gravis.
