Fingolimod

Producten en goedkeuring

Fingolimod is in de handel verkrijgbaar in capsulevorm (Gilenya) en is sinds 2011 in veel landen goedgekeurd. Eerste algemeen producten werden geregistreerd in 2020 en kwamen op de markt in 2021. Fingolimod was de eerste specifieke multiple sclerose geneesmiddel dat oraal moet worden toegediend, in plaats van subcutaan of als een infuus te worden geïnjecteerd. In 2019, zijn opvolger, siponimod, is geregistreerd in de Verenigde Staten (Mayzent).

Structuur en eigenschappen

Fingolimod (C.19H34ClNO2, Mr = 343.9 g / mol) is in het medicijn aanwezig als fingolimod-hydrochloride, een wit poeder dat is oplosbaar in water. Het is een pro-drug en wordt, analoog aan sfingosine, stereoselectief gefosforyleerd, voornamelijk in de lever door sfingosinekinase-2 (SphK-2) aan de actieve metaboliet () -fingolimodfosfaat. Fingolimod is een structureel analoog van respectievelijk sfingosine en sfingosine-1-fosfaat. Het was afgeleid van myriocine, dat wordt aangetroffen in de buisvormige schimmel.

Effecten

Fingolimod (ATC L04AA27) is selectief immunosuppressief en centraal neuroprotectief. Het verminderde de frequentie van terugvallen met maximaal 52% in studies, waardoor de progressie van invaliditeit met 30% afnam. Fingolimod vermindert verder hart- snelheid en geleidingssnelheid bij AV-knooppunt, vooral in het begin van de behandeling.

Werkingsmechanisme

De actieve metaboliet () -fingolimodfosfaat is een analoog van sfingosine-1-fosfaat (S1P), dat een mediator is die betrokken is bij tal van biologische processen in het organisme. S1P vertegenwoordigt onder meer een signaal voor migratie van immuuncellen. Fingolimodfosfaat is een agonist met hoge affiniteit en een functionele antagonist voor sfingosine-1-fosfaatreceptoren op lymfocyten. Receptormodulatie resulteert in neerwaartse regulatie van receptoren op het celoppervlak en vermindert de gevoeligheid voor endogene ligand. Het blokkeert dus de uitgang van lymfocyten uit de weefselvocht knooppunten in het perifere circulatie en vermindert het aantal lymfocyten in de bloed tot 20-30% van de oorspronkelijke waarde. Dit proces is volledig omkeerbaar. De effecten zijn gebaseerd op de remming van de doorgang van lymfocyten naar de centrale zenuwstelsel. Dit voorkomt ontstekingen en weefselschade door de auto-agressieve immuuncellen. Bovendien zijn er aanwijzingen dat fingolimod de bloed-hersenen barrière en oefent direct neuroprotectieve eigenschappen uit; andere pleiotrope effecten worden besproken (zie literatuur). De voorbijgaande vermindering van hart- snelheid is ook een gevolg van de interactie van fingolimodfosfaat met S1P-receptoren. Bekijk groot

Indicaties

Voor de behandeling van relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS).

Dosering

Volgens de SmPC. Fingolimod mag eenmaal daags worden toegediend vanwege zijn lange halfwaardetijd van 6-9 dagen. De inname is onafhankelijk van maaltijden.

Contra-indicaties

Fingolimod is gecontra-indiceerd bij patiënten met bepaalde cardiovasculaire aandoeningen, ernstige leverinsufficiëntie of cirrose, hepatitis B, macula-oedeem, bij kinderen en adolescenten, en tijdens zwangerschap en borstvoeding. Zie het medicijnetiket voor volledige voorzorgsmaatregelen.

Interacties

Fingolimod wordt gefosforyleerd (zie hierboven), gebiotransformeerd tot inactieve ceramide-analogen en gemetaboliseerd door CYP4F2. CYP2D6 * 1, 2E1, 3A4 en 4F12 zijn in mindere mate betrokken. Farmacokinetische interacties:

Farmacodynamische interacties:

Bijwerkingen

Omdat fingolimod de immuunsysteem, kan het het risico op infectieziekten verhogen en kan het bijvoorbeeld invloed, acute bronchitis, sinusitis, herpes infecties, gastro-intestinaal griep, en schimmel huid infecties als bijwerkingen. Fingolimod verlaagt de hart- snelheid aan het begin van de behandeling en kan dit zeer zelden veroorzaken AV-blok. Andere mogelijke gemeenschappelijke bijwerkingen omvatten hoofdpijnduizeligheid, hoge bloeddruk, zwakheid, diarree, hoesten, moeilijkheid ademhaling, visuele stoornissen, rug pijn, Depressie, verhoogd lever enzymenlymfopenie, leukopenie (vermindering van wit bloed cellen), en macula-oedeem.