Fosforylering is een fundamenteel biochemisch proces dat niet alleen in het menselijk organisme plaatsvindt, maar in alle levende organismen met een kern en bacteriën Het is een onmisbaar onderdeel van intracellulaire signaaltransductie en een belangrijke manier om celgedrag te sturen. Meestal componenten van eiwitten zijn gefosforyleerd, maar andere moleculen zoals suikers kunnen ook als substraat dienen. Op chemisch niveau van waarneming, fosforylering van eiwitten resulteert in een fosforzuur ester binding.
Wat is fosforylering?
Fosforylering is een fundamenteel proces van biochemie dat plaatsvindt in het menselijk organisme. Fosforylering levert energie aan de cel. De term fosforylering verwijst naar de overdracht van fosfaat groepen naar biologisch moleculen - meestal de aminozuurresten die make-up eiwitten Fosfaten hebben een tetraëdrische structuur bestaande uit een centraal atoom van fosfor en vier omringende covalent gebonden zuurstof atomen. fosfaat groepen hebben een dubbele negatieve lading. Hun overdracht naar een organisch molecuul vindt plaats via specifieke enzymen, zogenaamde kinasen. Deze verbruiken energie, deze binden meestal de fosfaat residu aan een hydroxygroep van een proteïne, die een fosforzuur ester Dit proces is echter omkeerbaar, dat wil zeggen dat het kan worden teruggedraaid, ook weer zeker enzymen. Dergelijke enzymen, die fosfaatgeuppen afsplitsen, worden doorgaans fosfatasen genoemd. Zowel kinasen als fosfatasen vertegenwoordigen elk een afzonderlijke klasse van enzymen die verder kunnen worden onderverdeeld in subklassen volgens verschillende criteria, zoals de aard van het substraat of het activeringsmechanisme.
Functie en taak
Een cruciaal belang van fosfaten, vooral polyfosfaten, in het organisme is de energievoorziening. Het meest prominente voorbeeld is ATP (adenosine trifosfaat), dat wordt beschouwd als de belangrijkste energiezender in het lichaam. Daarom betekent energieopslag in het menselijk organisme meestal de synthese van ATP. Om dit te doen, moet een fosfaatresidu worden overgebracht naar een molecuul ADP (adenosine difosfaat), zodat de keten van fosfaatgroepen verbonden door fosforanhydride-bindingen wordt verlengd. Het resulterende molecuul heet ATP (adenosine trifosfaat). De energie die op deze manier wordt opgeslagen, wordt verkregen uit de hernieuwde splitsing van de binding, waardoor ADP achterblijft. Afsplitsing van een ander fosfaat is ook mogelijk, waarbij AMP (adenosinemonofosfaat) wordt gevormd. Elke splitsing van een fosfaat maakt meer dan 30 kJ per mol beschikbaar voor de cel. Suikers worden ook om energetische redenen gefosforyleerd tijdens het metabolisme van menselijke koolhydraten. Glycolyse wordt ook wel een "opvangfase" en een "winstfase" genoemd omdat eerst energie in de vorm van fosfaatgroepen moet worden geïnvesteerd in de uitgangsmaterialen voor de daaropvolgende winst van ATP. In aanvulling op, glucose, bijvoorbeeld glucose-6-fosfaat, kan niet langer ongehinderd door de celmembraan en is dus gefixeerd in de cel, waar het nodig is voor verdere belangrijke metabolische stappen. Bovendien vertegenwoordigen fosforyleringen en hun omkeerreacties, samen met allostere en competitieve remming, de cruciale mechanismen voor het reguleren van celactiviteit. Bij dit proces worden eiwitten meestal gefosforyleerd of gedefosforyleerd. De aminozuren het meest gemodificeerd zijn serine, threonine en tyrosine, die aanwezig zijn in eiwitten, waarbij serine betrokken is bij de overgrote meerderheid van fosforyleringen. Voor eiwitten met enzymactiviteit kunnen beide processen leiden op activering of inactivering, afhankelijk van de structuur van het molecuul. Als alternatief kan (de) fosforylering door het overbrengen of onttrekken van een dubbele negatieve lading ook leiden op een verandering in de conformatie van het eiwit zodat bepaalde andere moleculen kan binden aan de aangetaste eiwitdomeinen of gewoon niet. Een voorbeeld van dit mechanisme is de klasse van aan G-proteïne gekoppelde receptoren. Beide mechanismen spelen een prominente rol bij signaaltransductie in de cel en bij de regulering van het cellulaire metabolisme. Ze kunnen het gedrag van een cel beïnvloeden, hetzij direct via enzymactiviteit, hetzij indirect via veranderde transcriptie en translatie van DNA.
Ziekten en kwalen
Hoe universeel en fundamenteel de functies van fosforyleringen ook zijn, de gevolgen wanneer dit reactiemechanisme verzwakt is, zijn talrijk. Een defect of remming van fosforylering, meestal veroorzaakt door een tekort aan proteïnekinasen of hun gebrekkigheid, kan dat wel leiden stofwisselingsziekten, ziekten van de zenuwstelsel en spieren, of individuele orgaanschade, onder anderen. Ten eerste worden zenuw- en spiercellen vaak aangetast, wat zich uit in neurologische symptomen en spierzwakte. Op kleine schaal kunnen sommige aandoeningen van de kinasen of fosfatasen door het lichaam worden gecompenseerd, aangezien in sommige gevallen meerdere wegen beschikbaar zijn voor de overdracht van een signaal en zo de "defecte plaats" in de signaalketen kan worden omzeild. Dan vervangt bijvoorbeeld een ander eiwit het defecte eiwit. Een verminderde enzymefficiëntie kan daarentegen worden gecompenseerd door simpelweg meer te produceren. Zowel interne als externe toxines en genetische mutaties zijn mogelijke oorzaken van een tekort of storing van kinasen en fosfatasen. Als zo'n mutatie plaatsvindt in het DNA van de mitochondria, zijn er negatieve effecten op oxidatieve fosforylering en dus op ATP-synthese, de belangrijkste taak van deze celorganellen. Een van deze mitochondriale aandoeningen is LHON (Leber's erfelijke optische neuropathie), waarbij er snel verlies van het gezichtsvermogen optreedt, soms in combinatie met hartritmestoornissen Deze ziekte wordt moederlijk overgeërfd, dwz uitsluitend van de moeder, aangezien alleen haar mitochondriaal DNA wordt doorgegeven aan het kind, terwijl dat van de vader niet wordt doorgegeven.
