Introductie
Biotransformatie is een endogeen farmacokinetisch proces dat leidt tot een verandering in de chemische structuur van actieve farmaceutische ingrediënten. Het algemene doel van het organisme is daarbij om de lichaamsvreemde stoffen meer hydrofiel te maken en ze naar de uitscheiding via de urine of ontlasting te leiden. Anders kunnen ze in het lichaam worden afgezet en schadelijke effecten hebben. Het medicijn, dat het lichaam binnenkomt, kan tijdens biotransformatie in tientallen stoffen worden gemetaboliseerd. Dit werpt een nieuw licht op medicamenteuze therapie en ons beeld van actieve ingrediënten. Het medicijn is dus eigenlijk een mogelijk mengsel van actieve ingrediënten. De nieuwe verbindingen kunnen in hun farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen verschillen van de oorspronkelijke verbinding. Soms hebben ze zelfs een heel ander farmacologisch effect dan de oorspronkelijke werkzame stof. Biotransformatie is natuurlijk niet specifiek door het lichaam aangenomen voor geneesmiddelsubstanties. Alle exogene stoffen zonder fysiologische functie, de zogenaamde xenobiotica, zijn eraan onderworpen. Het centrale orgaan voor biotransformatie is het lever. Daarnaast zijn er echter tal van andere organen bij betrokken, waaronder de darm of de bloed.
Betekenis voor medicamenteuze therapie
De meeste drugs worden gedeeltelijk of volledig gemetaboliseerd en slechts een minderheid blijft onveranderd en wordt op identieke wijze uitgescheiden (bijv. atovaquon). Metabolisme is relevant voor medicamenteuze therapie om de volgende redenen: De zogenaamde prodrugs worden alleen geactiveerd door een metabolische conversiestap. Voorbeelden zijn de ACE-remmers. De metaboliet heeft een lagere farmacologische activiteit dan de moederstof. Biotransformatie is belangrijk voor de eliminatie van actieve ingrediënten. Metabolieten van werkzame stoffen kunnen ook giftig zijn, wat in tegenspraak is met het eigenlijke doel van biotransformatie. Een typisch voorbeeld is NAPQI, het lever toxische metaboliet van paracetamol. Bij therapeutische doses kan het worden geneutraliseerd, maar een overdosis is acuut levensbedreigend omdat ontgifting is overbelast. Substraten van metabole enzymen zijn vatbaar voor drugs interacties. Wanneer een enzym wordt geremd of geïnduceerd door een ander medicijn, de concentratie van substraten en actieve of inactieve metabolietenveranderingen. Dit kan het effect beïnvloeden en ongewenste effecten versterken. De enzymactiviteit verschilt van persoon tot persoon. Als de metabolische activiteit bij een patiënt erg hoog is, kan het effect van een medicijn afwezig zijn omdat de dosis wordt snel afgebroken.
Functionalisatie (Fase I)
Functionalisatie is de introductie of blootstelling van functionele groepen in het medicijnmolecuul. Chemisch gaat het vooral om oxidaties, reducties of hydrolyse. De enzymfamilie van cytochromen P450 (CYP) is van centraal belang voor het metabolisme van geneesmiddelen. Belangrijke leden zijn bijvoorbeeld CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A. Naast de cytochromen, andere enzymen bestaan, zoals alcohol dehydrogenase (ADH) en monoamineoxidasen (MAO). Voorbeeld: oxidatie van celecoxib tot 4′-hydroxycelecoxib.
Vervoeging (fase II).
Conjugatie omvat de enzymatische en covalente koppeling van een geneesmiddel of metaboliet aan een molecuul. De belangrijkste vervoegingsreactie is glucuronidatie. Bij dit proces wordt een werkzame stof of een geneesmiddelmetaboliet aan glucuronzuur gekoppeld. Dit maakt de stof meestal meer water-oplosbaar en het kan in de urine worden uitgescheiden. De enzymen die deze conjugatie katalyseren zijn de UDP-glucuronosyltransferases (UGT). Andere conjugatiereacties zijn methylering, sulfatering en acetylering. Alle reacties worden gekatalyseerd door transferases. Voorbeeld: glucuronidatie of morfine.
Fase I en fase II
Functionalisatie kan aan vervoeging voorafgaan. Een aromaat wordt bijvoorbeeld eerst gehydroxyleerd en vervolgens geconjugeerd tot een glucuronzuur. Deze volgorde is echter niet nodig. Als het medicijn al een overeenkomstige functionele groep draagt, is directe conjugatie ook mogelijk, en na fase I kan de metaboliet direct worden uitgescheiden.
First-pass metabolisme
Tijdens peroraal administratie, komt een medicijn vanuit de darm in de bloedbaan en gaat vervolgens door de lever totdat het zijn werkingsplaats bereikt vanuit de bloedbaan. In de darm en lever kan al een aanzienlijk deel van de hoeveelheid actieve ingrediënt worden afgebroken. Dit effect wordt aangeduid als first-pass metabolisme. hoog first-pass metabolisme maakt een medicijn vatbaar voor drug-drug interacties, bijwerkingen, en intra- en interindividuele verschillen in werkzaamheid. In sommige gevallen mondeling administratie misschien helemaal niet. Alternatieve doseringsvormen kunnen worden gebruikt om first-pass te omzeilen. Deze omvatten bijvoorbeeld zetpillen, sublinguaal tablets, transdermale pleisters, neussprays, en injectables.
