De citraatcyclus is een cyclus van biochemische reacties die dient om organisch materiaal af te breken. Het proces is ingebed in de algehele stofwisseling en neemt daarin ongeveer de helft van de energieproductie voor haar rekening. Als de citraatcyclus verstoord is, kan mitochondriopathie aanwezig zijn.
Wat is de citraatcyclus?
Bij levende organismen waarvan de cellen een kern hebben, vindt de citraatcyclus plaats in de mitochondriale matrix van de cellen. De citraatcyclus is een metabolische afbraakroute en speelt als zodanig een belangrijke rol in het cellulaire metabolisme. Het wordt ook wel de citroenzuur cyclus en komt overeen met een cyclus van biochemische reacties. Het centrum van de citraatcyclus is oxidatie, waarbij stoffen worden afgebroken door het vrijkomen van elektronen. In de citroenzuur cyclus worden organische stoffen op deze manier afgebroken tot tussenproducten voor biosynthese. Bij organismen waarvan de cellen een celkern hebben, vindt de citraatcyclus plaats in de mitochondriale matrix van de cellen. In alle andere organismen is het gelokaliseerd in het cytoplasma. Wanneer de citraatcyclus in omgekeerde volgorde plaatsvindt, wordt dit een reductieve citraatcyclus genoemd. Zo'n reductieve citraatcyclus is bijvoorbeeld aanwezig bij de assimilatie van carbon in het lichaam van verschillende bacteriën De citraatcyclus dankt zijn naam aan citraat, dat bekend staat als het anion van citroenzuur Hans A. Krebs was de eerste die de citraatcyclus beschreef, daarom wordt de cyclus ook wel de Krebs-cyclus genoemd.
Functie en taak
De citraatcyclus levert tussenproducten voor het menselijk organisme om organische componenten te bouwen. Het levert ook direct en indirect energie aan mensen in biochemische vorm. De afbraakroutes van het eiwit-, vet- en koolhydraatmetabolisme ontmoeten elkaar in de citraatcyclus in de vorm van geactiveerd azijnzuur Tijdens de afbraak van suikers, vetten en aminozurenwordt acetyl-CoA gevormd als tussenproduct. Dit acetyl-CoA wordt afgebroken tot CO2 en H2O in de citroenzuurcyclus. De eerste stap is een condensatie. Zo wordt een C-2-molecuul acetyl-CoA samen met een C-4-molecuul gecondenseerd om citraat te vormen, dwz een C-6-molecuul. Dit C-6-citraat wordt nu afgebroken. De afbraak vindt plaats onder een tweevoudige CO2-splitsing en geeft aanleiding tot de C-4-verbinding succinaat. Dit wordt gevolgd door oxidatie in twee stappen. De C-4-verbinding wordt zo oxaalacetaat en een nieuwe cyclus kan beginnen. Na elke cyclus is er een acetylresidu, dwz nog een C-2-molecuul. Twee CO2 moleculen elk verlaten de cyclus. Elk één C-4-molecuul wordt tijdens het proces verbruikt en vormt één C-6-molecuul. Pas als de cyclus is voltooid, kan deze weer worden gevormd. Zodra de cyclus volledig is voltooid, resulteert dit in de oxidatie van acetaat tot water en carbon dioxide. De afzonderlijke stappen van de reacties vinden plaats door middel van hydratatie, uitdroging, dehydrogenering en decarboxylering. Gezien alle takken van de citraatcyclus, kan worden gezegd dat de cyclus onderling verbonden is met het hele metabolisme. De cyclus dient dus ook om anabole metabolische routes voor te bereiden. Energie wordt alleen geleverd door de vier dehydraties van alfa-ketoglutaraat, isocitraat, malaat en succinaat. Deze energievoorziening is te wijten aan de oxidatie die HCO2 ondergaat als onderdeel van de ademhalingsketen. In de ademhalingsketen is deze energie nodig als onderdeel van oxidatieve fosforylering om ATP te produceren adenosine difosfaat. Aldus is oxidatie in de citraatcyclus nauw gekoppeld aan de opname van energie in de ademhalingsketen. Ongeveer de helft van alle reacties voor energieproductie in de stofwisseling vindt dus plaats via de citraatcyclus.
Ziekten en aandoeningen
Misvormingen en schade aan mitochondria zijn ook bekend als mitochondriopathieën. Bij dergelijke misvormingen kan de citraatcyclus niet in de gebruikelijke mate plaatsvinden. Energie wordt dus niet meer voldoende geleverd in de vorm van ATP. Patiënten voelen zich daardoor zwak, moe en vermoeid. Mitochondriale pathologieën kunnen worden overgeërfd of verworven door omgevingsinvloeden. Er is vaak een verband tussen de twee vormen. De overgeërfde vorm blijft bijvoorbeeld vaak asymptomatisch totdat omgevingsinvloeden het begin beginnen. De onvoldoende energievoorziening van de cellen wordt nu beschouwd als een mogelijke oorzaak van verschillende neurodegeneratieve ziekten.Kanker en hart- en vaatziekten worden nu ook in verband gebracht met een verstoord celmetabolisme in de zin van mitochondriale disfunctie. Afhankelijk van welke processen in het mitochondria zijn gestoord, er is praten van verschillende mitochondriale pathologieën. Als bijvoorbeeld pyruvaat degradatie wordt verstoord, de brandend of glucose kan niet meer adequaat plaatsvinden en het eindproduct van glucoseverbranding, namelijk glycolyse, kan niet migreren naar de citraatcyclus. Meestal wordt dit fenomeen voorafgegaan door een mutatie in de X-gebonden semidominante overerving. Mitochondriale pathologieën met andere effecten op de citraatcyclus kunnen echter ook aanwezig zijn. Acetyl-CoA wordt verder verwerkt in de cyclus van glycolyse. Dit is de voorlaatste stap van de verbranding van koolhydraten, die plaatsvindt vóór de ademhalingsketen. Als dit proces wordt verstoord, kan bijvoorbeeld een tekort aan ketoglutaraat dehydrogenase verantwoordelijk zijn, namelijk een enzymdeficiëntie. Een tekort aan fumarase kan ook een mogelijke oorzaak zijn. Mitochondriale pathologieën manifesteren zich in a melkzuur overbelasting, die op zijn beurt te wijten is aan pyruvaat congestie stroomopwaarts van de citraatcyclus. Symptomen zijn meestal spier- en neurologische klachten. Mitochondriale pathologieën verschillen met het aantal gemuteerde mitochondria, maar vordert gewoonlijk snel. Momenteel zijn er geen oorzakelijke behandelingsroutes beschikbaar als therapeutisch middel maatregelen, alleen symptomatische behandelingen.
