De stollingsfactor trombine wordt gevormd uit het inactieve eiwit protrombine in een biosyntheseproces. Trombines zetten fibrinogenen om in fibrine en realiseren zo de laatste stap van de coagulatiecascade. Bij genetische protrombinemutaties, verhoogd protrombine concentratie in plasma leidt tot trombose neiging.
Wat is trombine?
Trombine komt als eiwit voor in bloed plasma en is betrokken bij plasmatische bloedstolling. De voorloper ervan staat bekend als factor II van bloed stolling. Trombine wordt geproduceerd in de lever, vanwaar het permanent wordt vrijgegeven in de bloed Om te voorkomen dat het bloed stolt bij gezond schepenproduceert het lichaam zijn eigen antitrombines, die een remmende werking hebben op de stolling. In open wonden en weefselletsel wordt trombine direct op de plaats van het letsel geproduceerd. Daarom is voornamelijk zijn inactieve precursor protrombine aanwezig in het plasma, terwijl het eigenlijke trombine slechts in kleine hoeveelheden in het plasma aanwezig is. Het enzym werd voor het eerst beschreven door Schmidt, die het eind 19e eeuw in zijn boek over bloedwetenschap noemde. Met heparine en soortgelijke stoffen heeft de farmaceutische industrie talrijke middelen ontwikkeld om trombine te remmen en bloedstolling te verminderen tijdens medische procedures zoals dialyse Deze antitrombines zijn gemodelleerd naar de lichaamseigen antitrombines.
Anatomie en structuur
Endogeen trombine is een eiwit. Het wordt gevormd in de lever als onderdeel van een biosynthese uit de inactieve vorm protrombine. Voor mensen, op genetische basis, is de F2 gen met name op chromosoom 11 speelt een rol in dit proces en de vorming van protrombine. Dit gen strekt zich uit over meer dan 20,000 basenparen en is goed voor maar liefst 14 exons. Na transcriptie wordt het 1,997 basale mRNA vertaald in een eiwit bestaande uit 622 aminozuren Via modificaties resulteert het product van deze vertaling in protrombine en dus de precursor van trombine, die 579 aminozuren Deze voorloper van trombine is inactief totdat het bij biosynthese wordt omgezet in trombine. Deze omzetting vindt plaats door de enzymatische splitsing van protrombines. Het enzymatische protrombinasecomplex speelt de hoofdrol in dit proces. De omzetting van inactieve protrombines in actieve trombines is vitamine K-afhankelijk en is een stap in de zogenaamde coagulatiecascade.
Functie en taken
Trombine katalyseert de laatste stap in de coagulatiecascade. Deze cascade beschermt het lichaam tegen groot bloedverlies en sluit de wond ter bescherming tegen infectie. De stollingscascade is de systematische activering van de individuele stollingsfactoren. Als een zogenaamd serineprotease initieert trombine de omzetting van fibrinogeen in fibrine. Voor dit doel hydrolyseert trombine een zogenaamde arginylglycinebinding in de α- en β-ketens van de fibrinogenen en splitst het vier polypeptiden. Dit verlaagt het molecuulgewicht van 340,000 voor fibrinogenen tot ongeveer 270,000 dalton voor fibrine. Polymerisatie vindt plaats als gevolg van het fibrine. Daarbij worden niet-covalente bindingen gevormd. Door stollingsfactor XIII worden de covalente peptidebindingen uiteindelijk gevormd uit deze bindingen en is de stolling voltooid. In vereenvoudigde bewoordingen splitst trombine peptideresten uit fibrinogeen Bijgevolg vindt de omzetting proteolytisch plaats, dwz door de afbraak van eiwitten Tijdens dit proces worden fibrinedraden gevormd uit de fibrinogenen. Op deze manier verandert het bloed van consistentie. In plaats van in vloeibare vorm te zijn, heeft het de vorm van gelei vanwege de draden, die uiteindelijk wordt verwerkt door stollingsfactor XIII tot een netwerk van fibrinen. Fibrinogenen zijn ook bekend als stollingsfactor I vanwege hun relevantie in de stollingscascade. Trombine dient als hun katalysator in dit systeem en vervult zo als het ware stollingsfuncties achter de schermen door te helpen bij het veranderen van de bloedconsistentie in geval van letsel.
Ziekten
Een van de belangrijkste ziekten waarbij trombine betrokken is, is de zogenaamde protrombinemutatie of factor II-mutatie. Patiënten hiermee bloedstollingsstoornis een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een bloedprop In vergelijking met het bloed van gezonde mensen stolt hun bloed sneller. Dit wordt veroorzaakt door een verandering in de genetische informatie van protrombine. Deze genetische afwijking is een puntmutatie van het protrombine gen Vanwege de onjuiste genetische informatie zijn er aanzienlijk grotere hoeveelheden protrombine aanwezig in het bloed van de patiënten, waardoor hun bloed de neiging heeft om stolsels te vormen. Als gevolg daarvan trombose of embolie kan optreden als de trombus wordt weggevoerd. Hart aanvallen en beroertes of nier infarcten kunnen het gevolg zijn. In combinatie met risicofactoren zoals roken of het nemen van de anticonceptiepil, vasculaire occlusies en infarcten komen zelfs nog vaker voor bij degenen die zijn getroffen door de protrombinemutatie. De mutatie treft ongeveer twee op de 100 mensen in Duitsland en kan worden opgespoord door middel van genetische analyse. Behandeling met antitrombines kan het risico op ernstige gevolgen aanzienlijk verminderen. Een tekort aan protrombines in het bloed kan ook aangeboren zijn. Degenen die door een dergelijk tekort worden getroffen, hebben de neiging om te bloeden. Naast erfelijke stollingsstoornissen kunnen ook verworven bloedingsneigingen aanwezig zijn, bijvoorbeeld bij beschadiging van de lever Ook bij deficiëntieverschijnselen wordt de stolling soms verstoord. Trombines worden geproduceerd met de consumptie van vitamine K, dus een tekort aan met name deze vitamine kan zich uiten in een insufficiëntie van de stollingscascade.
