Prohormoon convertase katalyseert de splitsing van onnodige componenten van proteohormonen en neuropeptiden. In de meeste gevallen wordt het onmiddellijk actief na vertaling van het overeenkomstige eiwitten Ziekten die verband houden met prohormoon convertase zijn zeer zelden gevonden.
Wat is prohormoon convertase?
Prohormoon convertase is een serineprotease dat zojuist gevormd wordt omgezet eiwitten van hun oorspronkelijke vorm naar hun effectieve vorm door bepaalde eiwitcomponenten af te splitsen. Prohormoon convertase is een serineprotease dat zojuist gevormd wordt omgezet eiwitten van hun oorspronkelijke vorm naar hun effectieve vorm door splitsing van bepaalde eiwitcomponenten. Wanneer prohormoon convertase wordt genoemd, wordt meestal proproteïne convertase 1 (PC1) bedoeld. Het zet veel proteohormonen en neuropeptiden om van hun proform in de actieve vorm in de loop van de zogenaamde posttranslationele modificatie. Een voorbeeld hiervan is de katalytische reactie van proinsuline in insuline Naast pro-insuline neemt proproteïne convertase 1 deel aan de modificatie van proopiomelanocortine, prorenine, prodynorfine, proenkefaline, oxytocine neurofysine en prosomatostatine. Deze eiwitten worden direct na translatie (eiwitbiosynthese) gemodificeerd door splitsing van eiwitcomponenten in het eigenlijke effectieve eiwit. Daarbij worden peptidebindingen gesplitst. Omdat prohormoon convertase een serineprotease is, vertegenwoordigt het katalytische centrum van dit enzym de zogenaamde katalytische triade. De katalytische triade bestaat uit de drie aminozuren asparaginezuur, histidine en serine. Hun aminozuurresiduen zijn met elkaar verbonden door waterstof hechting. Door deze combinatie kunnen ze peptidebindingen katalytisch oplossen. Katalyse verloopt via covalente tussenproducten en wordt daarom covalente katalyse genoemd. Proproteïne convertase 1 (PC1) bestaat uit 643 aminozuren. Een calcium ion fungeert als een cofactor. Andere prohormoon-convertases naast PC1 zijn PC2 en PC3.
Functie en rol
De functie van prohormoon convertase wordt eerst geïllustreerd aan de hand van insuline als voorbeeld. Gedurende insuline synthese, een preproinsuline bestaande uit een signaalsequentie, de B-keten, een C-peptide en een A-keten wordt gevormd tijdens translatie. Het hele molecuul is samengesteld uit 110 aminozuren Na transport naar het endoplasmatisch reticulum wordt de signaalsequentie gesplitst om pro-insuline te vormen, met disulfide bruggen vormen tussen de A-ketting en de B-ketting. Proinsuline bevat nu 84 aminozuren zuren De C-keten wordt vervolgens afgesplitst door speciale peptidasen (prohormoon convertase). De ketens die overblijven zijn alleen verbonden door disulfide bruggen De A-keten bevat 21 aminozuren zuren en de B-keten 30 aminozuren. Er is nu insuline gevormd, dat wordt gestabiliseerd in de vorm van een hexameer door a zink ion. Een ander substraat voor prohormoon convertase is proopiomelanocortine. Proopiomelanocortine wordt uitgescheiden in de adenohypofyse, hypothalamus, placenta of epithelia en is het voorlopermolecuul van verschillende belangrijke peptiden hormonen Het kan worden gesplitst door prohormoon convertase in 10 verschillende hormonen op een weefselspecifieke manier. Deze omvatten adrenocorticotropine (ACTH), melanocyt-stimulerend hormonencorticotropine-achtige intermediaire peptide (CLIP), gammalipotropine of betaendorphin. De gevormde hormonen worden posttranslationeel gesynthetiseerd uit het prohormoon. De opioïde peptiden enkefaline en dynorfine worden ook gevormd door convertases uit proenkefaline en prodyfomin. Ze werken als natuurlijke pijnstillers. Een ander actief ingrediënt is het hormoonachtige renine, dat wordt geproduceerd door convertases uit prorenine. Renine bevordert de vorming van vasopressine via verschillende reacties. Vasopressine is een antidiuretisch hormoon. Het hormoon oxytocinewordt op zijn beurt altijd geproduceerd als oxytocine-neurofysine. Dit wordt opgeslagen in de achterste lob van de hypofyse en wordt in gespleten oxytocine en neurofysine indien nodig met behulp van katalyse met prohormoon convertase. De oorzaken voor de vorming van proformen van verschillende proteohormonen en neuropeptiden zijn talrijk. Meestal komt dit doordat het gunstige opslag- en transportvormen zijn. Ze moeten echter worden aangepast vanwege hun effectiviteit. Prohormonen behoren over het algemeen tot de groep van precursoreiwitten, die nog steeds pro-enzymen en precursor structurele eiwitten bevatten. Alle voorlopereiwitten bevatten extra sequenties die de activiteit van het eiwit zodanig beïnvloeden dat het inactief wordt. Dit gebeurt door de invloed van deze sequenties op de conformatie van de tertiaire structuur. Wanneer de extra sequenties worden afgesplitst, treedt een plotselinge conformatieverandering op binnen het molecuul. Daarbij wordt het hele molecuul gereactiveerd.
Ziekten en aandoeningen
Ziekten die verband houden met prohormoon convertase zijn zeer zeldzaam. Ze komen meestal voor bij genetische defecten. Waarom de aandoeningen zo zeldzaam zijn, is niet bekend. Het is mogelijk dat de meeste gen mutaties zijn dan zo ernstig dat compatibiliteit met het leven niet mogelijk is. Er zijn echter enkele gevallen bekend waarin een mutatie is gevonden op de PCSK1 gen De stoornissen zijn geassocieerd met ernstige stofwisselingsstoornissen. Prohormoon convertase I-deficiëntie is alleen bij twee patiënten beschreven. Dit zijn een 43-jarige vrouw en een klein meisje. In elk geval extreem zwaarlijvigheid ontwikkeld in jeugd bij beide patiënten. Erge, ernstige hypoglycemie en verhoogde prohormoonspiegels van sommige proteohormonen werden ook opgemerkt. Tegelijkertijd hadden beide patiënten een darm absorptie aandoeningen die gepaard gaan met ernstige diarree De vrouw leed ook aan hypogonadotroop hypogonadisme met afwezigheid menstruatie De verschillende symptomen zijn het gevolg van het niet produceren van effectieve hormonen uit de pro-vormen van de proteohormonen. Proinsuline is sterk verhoogd met een lage insuline. Het kan slechts met moeite worden omgezet. Proinsuline verlaagt echter al de suiker niveau in de bloed. Maar omdat de concentratie is zo hoog, hypoglycemie treedt op. Andere pro-hormonen zoals proglucagon of proopiomelanocortine zijn dan ook verhoogd. De permanente spijsverteringsstoornissen worden veroorzaakt door het lage somastatinegehalte, omdat prosomastatine niet meer wordt omgezet in somastatine. Dus, pepsine, gastrine en pancreasenzymen kan niet langer worden geremd.
