Granzymes bestaan uitsluitend uit serineproteasen die voornamelijk in de korrels van NK-cellen en cytotoxische T-cellen van het aangeboren en verworven immuunsysteem. De granzymes worden vrijgegeven door degranulatie bij herkenning van een cel die is geïnfecteerd met virusseneen tumorcel, of zelfs cellen van getransplanteerd vreemd weefsel. De vrijgegeven granzymes veroorzaken geprogrammeerde celdood van de doelcel na perforine, ook vrijgegeven uit korrels, heeft kleine toegangspoorten gecreëerd voor de granzymes in het celmembraan.
Wat zijn granzymes?
De term granzyme is een acroniem dat is afgeleid van de woorden korrels en enzymen Korrels zijn kleine intracellulaire bolletjes granulocyten die onder een microscoop zichtbaar zijn. Net als de grotere lysosomen zijn het celinsluitsels die, in het geval van NK-cellen (natural killer-cellen) en cytotoxische T-cellen, serineproteasen en perforinen bevatten. Perforins zijn eiwitten die celmembranen kunnen lyseren om kleine gaatjes (poriën) te maken waar granzyme B door kan binnendringen. Het initieert de afbraak van DNA in de aangevallen cel, wat leidt tot geprogrammeerde celdood of apoptose. Zolang de korrels zich in het cytoplasma van de immuuncellen bevinden, zijn ze omgeven door een membraan dat gevaarlijk contact van de inhoud met het cytoplasma voorkomt. Bij contact met een cel die als aanvalswaardig wordt erkend, treedt degranulatie op, waarbij korrels en hun inhoud door exocytose uit de NK-cel of de toxische T-cel worden verdreven. Hun inhoud wordt vervolgens vrijgegeven in de extracellulaire ruimte, direct voor de doelcel.
Anatomie en structuur
De granzymes of serineproteasen vormen een onderfamilie van de peptidasen. Peptidasen zijn enzymen die peptiden kunnen afbreken (extreem korte keten eiwitten van minder dan 100 aminozuren) en eiwitten in peptidefragmenten of individuele aminozuren. Een karakteristiek kenmerk van een serineprotease is zijn katalytische triade in de actieve plaats van het molecuul. Het is gevormd uit asparaginezuur, histidine en serine, waarvan elk van de aminozuurresiduen is verbonden door waterstof obligaties. Het is vermeldenswaard dat een van de drie aminozuren het vormen van de katalytische triade kan ver verwijderd zijn van de andere twee in het tweedimensionale model, en de noodzakelijke ruimtelijke nabijheid wordt alleen verkregen door het molecuul in zijn tertiaire structuur te ontvouwen. Granzyme B, dat geprogrammeerde celdood initieert na penetratie door het geperforeerde membraan van de doelcel via DNA-verstoring, wordt gecodeerd door de GZMB gen Perforine, dat ook aanwezig is in granulaatkorrels, is een cytolytisch eiwit dat kan worden geïntegreerd in het membraan van de doelcel en kleine poriën kan vormen (toegangspoorten voor de proteasen).
Functie en rollen
De belangrijkste taak van granzymes is om het DNA van aangevallen cellen af te breken of zo te modificeren dat, in het geval van virus-geïnfecteerde cellen, het virale RNA niet meer kan repliceren en daarmee in eerste instantie de virusproductie stopt. In het geval van tumorcellen deactiveert ingreep in hun DNA eerst hun vermogen om te delen en induceert vervolgens hun apoptose. Apoptose vindt plaats volgens genetisch gefixeerde processen en is zo ontworpen dat zoveel mogelijk fragmenten kunnen worden gerecycled en beschikbaar zijn voor het metabolisme voor de reconstructie van cellen of voor verder gebruik bij de productie van energie. Het kan problematisch worden als cellen niet worden herkend als het eigen weefsel van het lichaam en in plaats daarvan door immuuncellen worden vrijgegeven om aan te vallen. Dit leidt vervolgens tot auto-immuunreacties. Om granzymes hun hoofdfunctie te laten uitoefenen, moeten ze via het proces van exocytose worden vrijgegeven in de extracellulaire ruimte in de onmiddellijke nabijheid van de doelcel, en de perforinen, die ook worden vrijgegeven, moeten het membraan van de doelcel perforeren door lysis zodat de granzymes door het membraan kunnen gaan om hun effect uit te oefenen in het cytosol en nucleair cytosol. Granzyme B initieert daarbij apoptose door een initiatieproces. De rol van granzyme B in dit proces is simpelweg het splitsen van de eigen caspase CPP 32 van de cel, een enzym dat een keten van enzymatische gebeurtenissen op gang brengt die uiteindelijk eindigen in apoptose en dus in de volledige vernietiging van de cel.
Ziekten
De immunologische werkzaamheid van granzymes is gekoppeld aan enkele voorwaarden of condities die moeten voorkomen. Dit betekent dat afwijkingen in de voorwaarden een direct effect kunnen hebben op de effectiviteit van de granzymes. Stoornissen van de granzymes zelf kunnen echter ook leiden op vergelijkbare symptomen. Een genetisch defect dat hemofagocytische lymfohistiocytose (HLH) veroorzaakt, resulteert bijvoorbeeld eenvoudig in een defecte perforinesynthese, die een aantal ernstige ziektesymptomen veroorzaakt, waaronder splenomegalie, eigen fagocytose. bloed cellen, en vele anderen. Secundaire vormen van de ziekte worden ook waargenomen, die kunnen worden veroorzaakt door virale of bacteriële infectie, of door een specifiek leukemie Evenzo zeker autoimmuunziekten, zoals reumatoïde artritis en systemische lupus rythematosus, kan voorkomen. Verworven HLH gaat gepaard met een high koorts langer dan zeven dagen, geelzuchtoedeem, huid huiduitslag en andere symptomen. Een zeer zeldzame ziekte die verband houdt met enzym B is Rasmussen encefalitis, die vooral kinderen onder de 10 jaar treft. Het betreft ernstige chronische aandoeningen ontsteking in een van de twee hersenhelften van de hersenen Epileptische aanvallen, spraakstoornissen, en verlamming van de armen en benen treden typisch later op in het verloop van de ziekte. De oorzaak is waarschijnlijk verkeerd gerichte cytotoxische killer-T-cellen die cellen van de hersenen met enzym B.
