De geïnduceerde fit-theorie is ontstaan bij Koshland en komt overeen met een uitbreiding van het lock-and-key-principe, dat ervan uitgaat dat anatomische structuren in elkaar passen. Geïnduceerde fit verwijst naar enzymen zoals kinase die hun conformatie veranderen om een enzym-ligandcomplex te vormen. Bij enzymdefecten kan het geïnduceerde fit-principe worden beïnvloed door verstoringen.
Wat is geïnduceerde fit?
Er is een bindende specificiteit tussen enzymen en ondergronden. Deze bindende specificiteit impliceert het lock-and-key-principe. Een speciale vorm van het lock-and-key-principe is aanwezig bij induced fit. Veel processen in het lichaam functioneren volgens het slot-en-sleutel- of hand-in-handschoenprincipe. Dit geldt bijvoorbeeld voor gearticuleerd gewrichten Het gewricht hoofd grijpt in de gewrichtskoker als een sleutel in een slot of een hand in een handschoen. Pas als de sleutel precies in het slot past, gaat de deur open. In dezelfde context worden bepaalde functies van het lichaam alleen geopend als structuren precies in elkaar passen. Een bijzondere vorm van het key-in-lock principe is Induced fit. Dit is een theorie voor de vorming van eiwit-ligand-complexen, zoals een enzym-substraat-complex in de context van enzymgekatalyseerde reacties. Daniel E. Koshland wordt beschouwd als de eerste die de theorie beschreef en deze voor het eerst postuleerde in 1958. In tegenstelling tot het lock-and-key-principe, gaat de geïnduceerde fit-theorie niet uit van twee statische structuren. Dus, vooral in het geval van eiwit-ligand-complexen, zou alleen een conformationele verandering van het betrokken eiwit de vorming van het complex mogelijk moeten maken. Koshland beschouwde ligand en eiwit, of beter enzym, als dynamisch en spaak van een interactie die beide partners ertoe aanzet om, omwille van de complexvorming, een conformatieverandering te ondergaan.
Functie en taak
Er is een bindende specificiteit tussen enzymen en ondergronden. Deze bindende specificiteit impliceert het lock-and-key-principe. Elk enzym heeft een actieve site. Dit centrum is gevormd om een complex te vormen met een ligand op een manier die bijna perfect past bij de ruimtelijke vorm van het substraat dat ervoor bedoeld is. In veel enzymen is de respectievelijke actieve plaats echter in een minder dan perfecte vorm aanwezig, zolang deze niet aan een substraat is gebonden. Deze waarneming lijkt in tegenspraak met het 'lock-and-key'-principe, omdat in het geval van enzymen en hun liganden de vormafstemming eerst lijkt op te treden. Dus zodra het enzym hecht aan een ligand, intermoleculair interacties worden geïnduceerd. Deze interacties op intermoleculair niveau een conformationele verandering van het enzym veroorzaken. Conformatie verwijst naar de verschillende rangschikkingsmogelijkheden van individuele atomen van een molecuul die het resultaat zijn van eenvoudige rotatie om een as. De conformationele verandering van enzymen komt dus overeen met een verandering in de ruimtelijke ordening van hun moleculen en is wat de vorming van een enzym-substraatcomplex in de eerste plaats mogelijk maakt. De hexokinase katalyseren bijvoorbeeld als enzymen de eerste stap van glycolyse. Zodra deze enzymen in aanraking komen met het substraat glucosekan een geïnduceerde aanval worden waargenomen in de zin van de vorming van een "geïnduceerde aanval". Het enzym hexokinase fosforyleert zijn ligand glucose tot een glucose-6-fosfaat met het verbruik van ATP. De structuur van water lijkt op dat binnen de alcoholische groep van het C6-atoom dat het enzym fosforyleert tijdens de reactie. Vanwege zijn kleine formaat, water moleculen zou kunnen hechten aan de actieve plaats van het enzym, zodat hydrolyse van ATP zou worden geproduceerd. Door geïnduceerde pasvorm kan de hexokinase echter katalyseren glucose conversie met hoge specificiteit, dus ATP-hydrolyse moet op kleine schaal plaatsvinden. Dus met het geïnduceerde fit-mechanisme neemt de substraatspecificiteit toe. Het principe is vooral waarneembaar bij kinasen in het menselijk organisme. Geïnduceerde fit is niet van toepassing op elk ligand-receptorcomplex, omdat er in veel gevallen natuurlijke grenzen zijn aan de conformatieverandering van beide partners.
Ziekten en aandoeningen
Verstoord is het geïnduceerde fit-principe bij verschillende enzymdefecten. In fenylketonurieenzymen zijn bijvoorbeeld beperkt in hun activiteit of falen volledig. Dit komt meestal door een genetisch defect. In fenylketonurieis het enzym fenylalaninehydroxylase defect. Fenylalanine wordt niet meer omgezet in tyrosine en hoopt zich dienovereenkomstig op. Neurotoxische stoffen worden aangemaakt, zodat naast mentale vertraginghebben de patiënten de neiging tot aanvallen. Enzymdefecten zijn meestal genetisch bepaald en worden veroorzaakt door een defect gecodeerde aminozuursequentie in het DNA. Metabole ziekten die worden veroorzaakt door enzymdefecten en een dergelijk verstoord geïnduceerd-fit-principe staan bekend als enzymopathieën. Pyruvaat kinasedefecten zijn bijvoorbeeld aanwezig in een defect coderende PKLR gen. Deze gen bevindt zich op genlocus 1q22 van chromosoom 1. Er zijn verschillende mutaties bekend van het PKLR-allel van pyruvaat kinase, die verschijnen als defecten in de R-vorm. Haar ziekte wordt op haar beurt glycogenose type VI genoemd en behoort tot de groep van glycogeenstapelingsziekten. Het is een autosomaal recessieve of X-gebonden erfelijke stofwisselingsziekte als gevolg van enzymdefecten. Preciezer gezegd, de oorzaak ligt in verschillende enzymdefecten van het fosforylasekinasysteem binnen het lever en spieren. Bekend in deze context zijn bijvoorbeeld het X-gebonden fosforylase-b-kinase defect in de lever, het leverfosforylasedefect van autosomaal recessieve overerving en het gecombineerde falen van fosforylase-b-kinase in de lever en het spierstelsel. In de context van lever fosforylase, de veroorzakende mutaties zijn gelokaliseerd in de PYGL gen en bevinden zich dus op chromosoom 14q21 tot en met q22. De gecombineerde lever-spierfosforylasedeficiëntie is geassocieerd met mutaties in het PHKB-gen op locus 16q12-q13. Oorzakelijke mutaties in het PHKA2-gen op locus Xp22.2-p22.1 zijn geïdentificeerd voor het X-gebonden leverfosforylasekinasedefect. Andere glycogenosen kunnen ook het geïnduceerde fit-effect van het overeenkomstige kinase opheffen of compliceren.
