Epitheliale-mesenchymale overgang, of EMT, verwijst naar de transformatie van epitheelcellen in mesenchymale cellen. Deze transformatie is van groot belang bij de embryonale ontwikkeling. Dit proces speelt echter ook een sleutelrol bij de ontwikkeling van metastasen bij carcinomen.
Wat is een epitheliale-mesenchymale overgang?
Epitheliale-mesenchymale overgang is een omzetting van reeds gedifferentieerde epitheelcellen in ongedifferentieerde mesenchymale stamcellen. Dit proces is van bijzonder belang tijdens de embryonale ontwikkeling. Tijdens deze transformatie breken de epitheelcellen uit hun gehechtheid en kunnen ze in het lichaam migreren. Daarbij passeren ze het basismembraan. Het basismembraan scheidt het epitheel, de gliacellen en de endotheel van het bindweefsel-achtige intercellulaire ruimte. Als ongedifferentieerde multipotente stamcellen bereiken de gemigreerde cellen dus alle gebieden van het zich ontwikkelende organisme en kunnen ze weer worden gedifferentieerd tot elk celtype. De epitheelcellen vormen de zogenaamde epitheel, wat een verzamelnaam is voor het klier- en bedekkingsweefsel. Het mesenchym omvat de gelatineuze en embryonale bindweefsels waarvan botten, kraakbeen, gladde spieren, hartspier, nieren, bijnierschors, hematopoëtisch systeem met bloed en lymfatisch schepenen ontwikkelen zich reticulaire, strakke en losse bindweefsels.
Functie en taak
Epitheliale-mesenchymale overgang is een belangrijk proces tijdens de embryogenese. Gedurende deze periode vindt er een verhoogde groei plaats waaraan alle cellen van het lichaam deelnemen. Bij deze groeiprocessen zijn ook reeds gedifferentieerde epitheelcellen betrokken. Hiervoor moeten ze echter weer worden omgezet in multipotente stamcellen. De meest intensieve groei vindt plaats in de eerste acht weken van zwangerschap Het eigenlijke proces van embryogenese begint ongeveer op de zesde dag van zwangerschap na het zogenaamde kiemstadium (celontwikkeling) en duurt tot het einde van de achtste week van de zwangerschap. In deze fase wint de epitheliale-mesenchymale overgang aan belang, aangezien alle organen nu worden gecreëerd. Veel epitheelcellen verliezen hier weer hun differentiatie en gehechtheid. Ze migreren door het basismembraan en verspreiden zich door het lichaam. Daar gedragen ze zich weer als normale multipotente stamcellen en ondergaan ze een hernieuwde differentiatie tot verschillende celtypen. Natuurlijk kunnen ze ook weer differentiëren tot epitheelcellen. Om dit te doen, moet het celcontact eerst worden verminderd en moet de polariteit van de epitheelcellen worden omgekeerd. Onder celcontact wordt verstaan de cohesie van cellen door zogenaamde adhesie moleculen Een belangrijk adhesiemolecuul is E-cadherine. E-cadherin is een transmembraan glycoproteïne dat afhankelijk is van calcium ionen. Het verbindt epitheelcellen met elkaar en zorgt voor celpolariteit en signaaltransductie. Tijdens de embryogenese wordt de activiteit van E-cadherine verminderd. Dit leidt tot het losmaken van de celassociatie. Tegelijkertijd verdwijnt ook de polariteit van de cellen. Epitheelcellen hebben zowel een zogenaamde apicale (buiten) zijde als een basale zijde die naar het onderliggende weefsel is gericht. De buitenkant bevindt zich op het oppervlak van huid en slijmvliezen, terwijl de basale zijde wordt geassocieerd met bindweefsel gelegen onder een basale lamina. Beide kanten hebben verschillende functionele en structurele verschillen, wat zorgt voor orgaanmorfologie. Embryogenese vereist echter snelle veranderingen en flexibiliteit van cellen om zich snel aan te passen aan groeiprocessen. Na het einde van de embryogenese verliest de epitheliale-mesenchymale overgang zijn belang voor het organisme.
Ziekten en aandoeningen
Epitheliale-mesenchymale overgang (EMT) komt het organisme alleen ten goede tijdens de zeer korte periode van embryogenese. Na de tumultueuze groeifase worden de cellen gedifferentieerd. De behoefte aan een groot aantal multipotente stamcellen bestaat dan niet meer. Daarom wordt dit proces geïnactiveerd. Als er na het einde van de embryogenese toch een activering van de epitheliale-mesenchymale overgang is, gebeurt dit meestal in verband met kwaadaardige tumor ziekten EMT is dus verantwoordelijk voor de ontwikkeling van metastasen in de context van kanker Het proces is vergelijkbaar met embryogenese. Over het algemeen is het een proces met meerdere lagen dat is gebaseerd op genetische reguleringsmechanismen die nog niet volledig worden begrepen. Veel verantwoordelijke genen zijn bijvoorbeeld alleen actief tijdens de embryonale ontwikkeling. Daarna worden ze het zwijgen opgelegd. Een mogelijke oorzaak voor de hernieuwde activering van deze genen zou de opwaartse regulatie van de transcriptiefactor Sox4 kunnen zijn. Overeenkomstige onderzoeksresultaten werden gepresenteerd aan de Universiteit van Basel. Sox4 activeert op zijn beurt een aantal andere genen die betrokken zijn bij de epitheliale-mesenchymale overgang. Aangenomen wordt dat de inactiviteit van de overeenkomstige genen te wijten is aan hun onleesbaarheid omdat ze in bepaalde genen zijn ingekapseld eiwitten (histonen). De Sox4 gen zorgt voor de vorming van een enzym genaamd Ezh2. Dit is een methyltransferase dat de methylering van de overeenkomstige histonen induceert. In dit proces worden de andere betrokken genen weer leesbaar en activeren zo de epitheliale-mesenchymale overgang. De verandering in het genetisch materiaal vindt plaats in een kankergezwel en vormt zo de oorzaak voor de volledige de-differentiatie van de kanker cellen. Zonder epitheliale-mesenchymale overgang, de kanker zou alleen groeien op de plaats van oorsprong en niet verspreid. Uitzaaiingen maken een tumor echter bijzonder kwaadaardig en agressief. Daarom wordt er aan de ontwikkeling gewerkt drugs die de vorming van het methyltransferase Ezh2 remmen. Passend drugs zijn al ontwikkeld, hoewel ze nog worden getest. Enerzijds zou het remmen van metastasevorming de agressiviteit van de groei van kanker verminderen, en anderzijds zou het de kans openen om voorheen hopeloze gevallen curatief te behandelen.
