Beta-secretase behoort tot de protease-familie. Het is betrokken bij de vorming van bèta-amyloïde, dat een belangrijke rol speelt bij de overdracht van informatie in de hersenen Tegelijkertijd spelen bèta-secretase en bèta-amyloïde een belangrijke rol bij de ontwikkeling van Alzheimer ziekte.
Wat is bèta-secretase?
Beta-secretase behoort tot de groep proteasen die wordt afgebroken eiwitten op specifieke sites. Het bevindt zich in het membraan van het endoplasmatisch reticulum en het Golgi-apparaat. De actieve site bevat twee aspartaatresiduen. Deze actieve site is gelokaliseerd in het extra-membraan-gebied. Beta-secretase is ook bekend als aspartaatprotease. In zijn actieve vorm vertegenwoordigt het een dimeer. Naast bèta-secretase is er ook alfa- en gamma-secretase. Alle drie proteasen splitsen het eiwit APP (amyloïde voorlopereiwit). Bèta- en gammasecretase produceren bèta-amyloïden. De exacte functie van APP is nog niet bekend. Amyloïden lijken echter een belangrijke rol te spelen bij de overdracht van informatie. Beter bekend is echter dat bèta-amyloïden een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van Alzheimer ziekte. Ze kunnen worden afgezet als amyloïde plaques in de hersenen.
Functie, effecten en rollen
De functie van bèta-secretase is om het eiwit APP af te breken tot bèta-amyloïden. Er zijn twee bèta-amyloïden, amyloïde-bèta 40 en amyloïde-bèta 42 genoemd. Ze worden gevormd met behulp van twee enzymen beta-secretase en gamma-secretase. Beta-amyloïden hebben een antimicrobiële werking. Tegelijkertijd zijn ze betrokken bij de vorming van de myeline-omhulsels van de zenuwvezels. De amyloïden zijn echter ook neurotoxisch. Ze vormen de zogenaamde amyloïde plaques in de hersenen, welke kan leiden naar Alzheimer ziekte. Deze toxische plaques worden echter alleen gevormd wanneer het eiwit APP voor het eerst wordt gesplitst door bèta-secretase. Wanneer gesplitst door alfa-secretase, water-oplosbaar eiwitten worden gevormd die geen plaques vormen. Er is echter een bepaalde hoeveelheid bèta-amyloïde nodig voor de overdracht van informatie naar neuronen. Wetenschappelijk onderzoek heeft zelfs aangetoond dat bèta-amyloïden een centrale rol spelen bij de overdracht van informatie in de hersenen. Het mechanisme van de processen is echter nog niet goed begrepen.
Vorming, voorkomen, eigenschappen en optimale niveaus
Beta-secretase is in elke lichaamscel aanwezig als transmembraancomponent in het endoplasmatisch reticulum en het Golgi-apparaat. Het genereert constant bèta-amyloïden in normaal metabolisme door APP te splitsen voor antimicrobiële verdediging. Beta-amyloïde-afzetting komt daar niet voor. Het meeste eiwit APP steekt uit de cel. Het kleinere deel bevindt zich in de cel. Het is een zogenaamd transmembraanmolecuul. Naast bèta-secretase splitst alfa-secretase ook het eiwit APP in kleinere niet-amyloïde moleculen, maar deze zijn water oplosbaar en worden nergens afgezet. In tegenstelling tot bèta-amyloïden, de eiwitten gevormd door alfa-amyloïden hebben neuroprotectieve eigenschappen. Ze beschermen de hersenen tegen neurotoxische plaques. Tijdens de splitsing van het eiwit APP door bèta-secretase, a water-oplosbaar fragment wordt ook eerst gesplitst. Vervolgens, als een tweede stap, wordt het resterende molecuul door gamma-secretase gesplitst in een beta-amyloïde en het intracellulaire domein van APP.
Ziekten en aandoeningen
De rol van bèta-secretase bij de ontwikkeling van Ziekte van Alzheimer is bekend. Wanneer de concentratie van beta-amyloïden verhoogd is, kunnen ze worden afgezet als amyloïde plaques in de hersenen. Dit leidt tot de dood van neuronen en dus tot atrofie van de hersenen. Het ontwikkelingsmechanisme van seniele plaques is nog niet volledig opgehelderd. Beta-amyloïden hebben belangrijke functies in het organisme. Ze spelen met name een centrale rol bij de informatieverwerking. Echter, wanneer hun concentratie wordt te hoog, worden ze afgezet als plaques tussen neuronen. Er zijn twee concurrerende splitsingsroutes van de precursor APP. APP wordt ofwel door alfa-secretase afgebroken tot in water oplosbare componenten of door bèta- en gamma-secretase in bèta-amyloïden. Beide reacties zijn met elkaar in evenwicht. Wanneer dit evenwicht wordt verschoven ten gunste van de tweede afbraakroute, Ziekte van Alzheimer ontwikkelt. Er zijn verschillende mutaties ontdekt als oorzaak. Mutaties die bèta-secretase beïnvloeden, spelen echter geen rol. Ziekte van Alzheimer Het eiwit APP wordt gecodeerd door een gen op chromosoom 21. Dus een mutatie hiervan gen wel leiden voor de ziekte van Alzheimer. Downsyndroom heeft ook een verhoogde kans op ontwikkeling dementie op basis van seniele plaques. Hier de concentratie van het eiwit APP wordt verhoogd omdat chromosoom 21 driemaal aanwezig is. Over het algemeen is de oorzaak van de ziekte nog niet volledig opgehelderd. Naast genetische factoren, ontstekingsprocessen in de hersenen, infecties met prionen, suikerziekte, verhoogd cholesterol niveaus, trauma of omgevingsinvloeden worden ook besproken. Er is bijvoorbeeld gesuggereerd dat dit toenam aluminium concentraties in voedsel kunnen de ziekte van Alzheimer veroorzaken. Uiteindelijk is de voorwaarde voor de ziekte echter altijd de vorming van seniele amyloïde plaques uit bèta-amyloïden. De ziekte van Alzheimer wordt gekenmerkt door progressief dementie Cognitieve prestaties nemen af en dagelijkse activiteiten worden steeds moeilijker te beheren. Tot nu toe is een genezende behandeling van de ziekte niet mogelijk. Alleen het ziekteproces kan worden vertraagd. Momenteel wordt er gewerkt aan de ontwikkeling van zogenaamde bèta-secretaseremmers. Dit zijn drugs die de activiteit van bèta-secretase remmen om het ziekteproces bij de ziekte van Alzheimer te stoppen. Tot dusver zijn er geen bèta-secretaseremmers op de markt. De bijbehorende medicijnontwikkeling bevindt zich nog in een vroege fase. Volgens algemene schattingen wordt de lancering van een medicijn tegen de ziekte van Alzheimer dus op zijn vroegst in 2018 verwacht.
