Transdifferentiatie omvat metamorfose. De gedifferentieerde cellen van een bepaald zaadlob worden getransformeerd in de cellen van een ander zaadlob door processen zoals histondeacetylering en methylering. Defecte transdifferentiatieprocessen liggen ten grondslag aan veel ziekten, zoals de oestrofaag van Barrett.
Wat is transdifferentiatie?
Wetenschappers associëren het vermogen tot transdifferentiatie voornamelijk met menselijke stamcellen. Embryonale ontwikkeling vindt plaats op basis van drie verschillende kiemlagen. Differentiatie is een stap in de ontwikkeling van embryonale cellen. Cellen transformeren in een gespecialiseerde vorm door differentiatieprocessen. De eerste differentiatie van de almachtige embryonale cellen komt overeen met de ontwikkeling van de zaadlobben, die weefselspecifiek zijn en daarom niet langer almachtig. Transdifferentiatie is een speciaal geval of zelfs een omkering van differentiatie. Het proces komt overeen met een metamorfose. Bij dit proces worden de cellen van een zaadlob omgezet in de cellen van een ander zaadlob. De meeste transdifferentiatie vindt niet direct plaats, maar komt overeen met dedifferentiatie, die op zijn beurt telkens gevolgd wordt door differentiatie in tegengestelde richtingen. Wetenschappers associëren het vermogen tot transdifferentiatie voornamelijk met menselijke stamcellen. Met elke transdifferentiatie, een volledige verandering van de respectieve gen expressie vindt plaats op moleculair biologisch niveau. Elke transdifferentiatie vereist een verandering van activiteit in duizenden enkele gen segmenten. In verband met sommige ziekten vinden pathologische transdifferentiatieprocessen plaats. In wezen hoeft transdifferentiatie echter geen enkele pathologische waarde te hebben.
Functie en taak
Tijdens transdifferentiatie, de gen expressie van een cel verandert volledig op moleculair genetisch niveau. Dit heeft gevolgen voor replicatie. In de getransdifferentieerde cel worden totaal verschillende secties van het gen gerepliceerd dan oorspronkelijk bedoeld. Om deze reden blijkt de eiwitsynthese totaal anders te zijn dan oorspronkelijk was gepland. Transdifferentiatie gaat gepaard met het tot zwijgen brengen van voorheen actieve genen. Deze uitschakeling vindt voor een groot deel plaats door middel van histondeacetylatie- of methyleringsprocessen op de individuele DNA-segmenten. Het volledige verloop van een transdifferentiatie vereist een activiteitsverandering van ontelbare secties van een gen. De genexpressie van de getransdifferentieerde cel komt meestal niet op essentiële punten overeen met het oorspronkelijke patroon van genexpressie. Het proces van histondeacetylering dient niet alleen om bepaalde gensegmenten tot zwijgen te brengen, maar verandert ook het bindende vermogen van DNA. Het histondeacetyleringsproces concentreert zich op histon, waaruit een acetylgroep is verwijderd. Dit geeft histon een veel hogere affiniteit voor DNA fosfaat groepen. Dit resulteert tegelijkertijd in een lager bindingsvermogen tussen transcriptiefactoren en DNA. Transcriptiefactoren beïnvloeden de transcriptie positief of negatief en zijn dus activatoren of repressoren. Het verminderde bindingsvermogen van de transcriptiefactoren resulteert in een remming van de individuele genexpressies die zich op het overeenkomstige punt van het DNA bevinden. Het methyleringsproces volgt uiteindelijk ook het principe van DNA-inactivering. Het enige verschil is dat bij methyleringsprocessen de focus niet op histon ligt, maar op methylgroepen. Deze methylgroepen binden zich aan een specifiek deel van het DNA en deactiveren op deze manier de individuele DNA-delen. Tijdens de differentiatie van cellen verandert hun genexpressie aanzienlijk en worden veel van de genen zelfs uitgeschakeld tijdens de processen. Volledige transdifferentiatie is tegelijkertijd afhankelijk van een hoge expressie van duizenden genen en vereist neerwaartse regulatie in de expressie van duizenden andere genen tegelijkertijd. Alleen op deze manier is het goed eiwitten uiteindelijk beschikbaar voor de transformatie van de cel. Een spiercel heeft bijvoorbeeld fundamenteel anders nodig eiwitten dan een lever cel. Ofwel transdifferentiatie vindt direct plaats of via een omweg. Deze omweg komt overeen met een dedifferentiatie gevolgd door een daaropvolgende herdifferentiatie in andere richtingen.
Ziekten en kwalen
Transdifferentiatie kan ten grondslag liggen aan veel verschillende ziekten, waardoor het klinisch relevant is. De zogenaamde Barrett-slokdarm wordt bijvoorbeeld geassocieerd met de processen van transdifferentiatie. Deze ziekte is gebaseerd op een transformatie van cellen van de epitheel, die tijdens de pathologische processen worden getransdifferentieerd naar mucine-producerende darmcellen. In deze context is er praten van intestinale metaplasie, die geassocieerd is met een facultatief risico op degeneratie en bijvoorbeeld de ontwikkeling van adenocarcinomen kan bevorderen. In het algemeen wordt het syndroom van Barrett beschreven als een chronische inflammatoire verandering in de distale slokdarm die resulteert in de vorming van maagzweren, zoals kan optreden bij complicaties van reflux ziekte. In het syndroom, transformatie van plaveisel epitheel komt voor in de distale slokdarm. Een andere ziekte op basis van transdifferentiatie komt overeen met de vorming van leukoplakie Orale mucosale cellen transdifferentiëren in precancereuze cellen als onderdeel van dit fenomeen, dat kan bevorderen plaveiselcelcarcinoom. Leukoplakie zijn hyperkeratosen van de slijmvlies die tegelijkertijd vaak dysplastisch zijn. Naast de mondholtekomen deze leukoplakieën voornamelijk voor op de lippen en in het genitale gebied. Leukoplakie wordt meestal voorafgegaan door chronische irritatie van de huid of slijmvliezen. Door deze irritatie wordt de hoornlaag in het getroffen gebied dikker. De roodachtige slijmvlies wordt dus witachtig, zoals de capillair schepen kan niet meer worden onderscheiden onder de dikke epitheel De veroorzakende stimulus kan mechanisch, biologisch, fysisch of chemisch zijn. Biologische stimuli zijn onder meer chronische virale infecties. De chemische veroorzakende stimuli worden meestal veroorzaakt door roken of kauwen tabak Mechanische veroorzakende stimuli kunnen slecht passend zijn kunstgebit.
