Cyclooxygenases zijn enzymen betrokken bij de productie van prostaglandines Deze veroorzaken op hun beurt ontsteking.
Wat zijn cyclo-oxygenasen?
Cyclooxygenases (COX) behoren tot de enzymen Ze nemen deel aan het metabolisme van arachidon. Daar katalyseren ze de productie van tromboxanen en prostaglandines De COX enzymen zijn centraal betrokken bij de regulering van ontsteking Cyclo-oxygenase is al sinds de jaren dertig bekend bij de mens. De eerste gezuiverde productie van cyclooxidasen vond plaats in de jaren zeventig van homogenaten van schapen- en runderweefsel. Vanaf 1930 begon men ook te speculeren over de vraag of er meer dan één cyclo-oxygenase was. In de jaren negentig konden de eiwitstructuren van cyclo-oxygenase-1970 en cyclo-oxygenase-1972 worden gesequenced. De twee iso-enzymen verschillen van elkaar door hun gen locus. Bovendien werden hun structuren opgehelderd, waardoor de productie van drugs die de enzymen beïnvloeden.
Functie, actie en rollen
Cyclooxygenases zijn onderverdeeld in twee subtypen. Dit zijn cyclo-oxygenase-1 (COX-1) en cyclo-oxygenase-2 (COX-2). Dit zijn twee verschillende vormen van het enzym. Hun aminozuren zijn 68 procent identiek. Bovendien zijn er aanwijzingen dat er nog een cyclo-oxygenase bestaat, bekend als cyclo-oxygenase-3. COX-1 en COX-2 spelen een belangrijke rol in de therapeutische geneeskunde. Cyclooxygenase-1 is een enzym dat constitutief tot expressie wordt gebracht. Het synthetiseert ook prostaglandines in grotere mate binnen een gezond lichaam. Grotere hoeveelheden COX-1 worden voornamelijk aangetroffen in de nieren en de maag muur. COX-2 komt vooral tot uiting in weefsels die ontstoken of beschadigd zijn. Hier worden de prostaglandinen geproduceerd. Deze blijven behouden ontsteking of zelfs intensiveren. De cyclo-oxygenases hebben de functie om de omzetting van arachidonzuur in prostaglandine-H2 te katalyseren. Dit geldt ook voor eicosapentaeenzuur (EPA) en dihomogammalinoleenzuur (DGLA). Het proces verloopt in twee stappen, die plaatsvinden in de reactiecentra van het enzym. Stap 1 wordt uitgevoerd in het katalytische centrum. Het bestaat uit een ringsluiting tussen carbon atomen C8 en C12. Bovendien is het inbrengen van twee zuurstof atomen komen voor op C9 en C11. Deze vormen dan een covalente binding met elkaar, wat resulteert in de vorming van een peroxidebrug in prostaglandine-G2. De gevormde prostaglandine-G2 kan uit het kanaal diffunderen. De tweede stap vindt plaats door het reactiecentrum te katalyseren met peroxidase-activiteit. In dit proces wordt prostaglandine-H2 gevormd uit de prostaglandine-G2. Dit zorgt voor de synthese van verdere prostaglandinen.
Vorming, voorkomen, eigenschappen en optimale waarden
Cyclo-oxygenasen worden aangetroffen in het binnenste gedeelte van het endoplasmatisch reticulum, binnen de nucleaire envelop en in het Golgi-apparaat. In dit proces hechten ze zich aan de binnenkant van celcompartimentmembranen. Ze zijn ook aanwezig in de cellen van dieren. Ze worden daarentegen niet aangetroffen in insecten, planten of eencellige organismen. Hierin worden echter verwante enzymen aangetroffen, zoals pathogeen-induceerbare oxygenasen. De aanwezigheid van COX-1 komt voor in de endotheelcellen van normaal bloed schepen, terwijl COX-2 wordt aangetroffen in de endotheelcellen van prolifererende bloedvaten van ontstoken weefsels. Bovendien is COX-2 vaak aanwezig in tumorcellen, waar het zich vermenigvuldigt. Artsen vermoeden dat het enzym een rol speelt bij tumorgroei. COX-2 wordt ook in verhoogde mate geproduceerd in de hersenen in de context van ontsteking. Het enzym wordt aangetroffen in de endotheelcellen van de hypothalamus schepen In dit proces is het koorts-inducerende PGE2 wordt gevormd. Soms wordt COX-2 ook gevormd in neuronen en gliacellen. In de nieren wordt cyclo-oxygenase-2 voornamelijk aangetroffen in de macula densa. Dit resulteert in een verhoogde productie van prostacycline, wat de vorming van het enzym op gang brengt renine COX-2 is altijd aanwezig in de spinal cord Daar dient het om te verwerken pijn stimuli.
Ziekten en aandoeningen
Cyclo-oxygenasen spelen een belangrijke rol bij ziekte, en dit geldt vooral voor cyclo-oxygenase-2. Aldus treedt verhoogde transcriptie van COX-2 op tijdens ontstekingsprocessen en worden zogenaamde COX-2-remmers toegediend om de bijbehorende symptomen te behandelen, zoals pijn en koortsDeze zijn ontstekingsremmend drugs die behoren tot de groep van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's). In tegenstelling tot klassiek antipyretica, die zowel COX-1 als COX-2 beïnvloeden, richten COX-2-remmers zich op het blokkeren van cyclo-oxygenase-2. COX-2 wordt vaak gedetecteerd bij kwaadaardige kanker tumoren. Prostaglandinen zoals PGE2, die worden geproduceerd in tumorweefsel, hebben een directe invloed op tumorcellen en tumorstroma. Om deze reden, kanker onderzoek vestigt de hoop op een positief effect van COX-2-remmers. wat vooral geldt voor kankers van het maagdarmkanaal. Deze drugs vallen zowel het onveranderlijke stroma als de zeer variabele cellen van de tumor aan. Dit verkleint de kans op het ontstaan van resistentie. Welke functies speelt cyclooxygenase-2 in hersenen cellen is nog niet opgehelderd. Daarom is de vraag of langdurig gebruik van COX-2-remmers een fysiologisch effect heeft op de hersenen is ook onbeantwoord gebleven. Talrijke stimuli lokken echter de generatie van COX-2 uit in neuronen, astrocyten en microglia. Deze omvatten epileptische aanvallen, ontstekingen, hypoxie en toxines die een prikkelend effect hebben. De effecten van dit proces zijn echter nog onduidelijk. Bovendien vermoeden artsen een invloed van cyclooxygenases op de ontwikkeling van Alzheimer ziekte. Cyclo-oxygenaseremmers zijn voornamelijk antireumatische geneesmiddelen, analgetica, antiflogistiek en antipyretica. Deze omvatten acetylsalicylzuur en ibuprofen.
