Pathogenese (ziekteontwikkeling)
Spinal spierdystrofie is een autosomaal recessieve erfelijke aandoening die de overleving beïnvloedt motorneuron"(SMN1) gen op chromosoom 5. Het SMN (Survival of Motorische neuronen) eiwit uitgedrukt door de gen is essentieel voor de functie van alfa-motoneuronen (de basis van active contracties van skeletspier).
Meer dan 90% wordt veroorzaakt door Raster-mutaties, met name deleties (verlies van nucleobasen), die resulteren in een eiwit dat significant van structuur verandert, waardoor het niet-functioneel wordt. Het resterende percentage zijn voornamelijk missense-mutaties (betekenisveranderende mutaties: puntmutatie die de opname van een ander aminozuur in het eiwit veroorzaakt). In dit geval is het eiwit iets meer van structuur veranderd, maar het is ook niet functioneel. Beide zijn geassocieerd met degeneratie van alfa-motoneuronen.
1 / 40-1 / 60 van de populatie zijn dragers van het allel dat de oorzaak is spinale spieratrofie (een van de twee overeenkomstige genen van homoloog chromosomen).
Naast de SMN1 genis ook het SMN2-gen, dat er slechts in enkele nucleotiden van verschilt, aanwezig. Het vervult dezelfde functie. Ongeacht de mutaties in het SMN1-gen, vindt in 90% van de gevallen alternatieve splitsing plaats na transcriptie (synthese van RNA met DNA als template) in de celkern.
Dit betekent dat het exon essentieel is voor de functie van het eiwit (coderende DNA-sectie, die dus beslist over de aminozuren ingebouwd in het eiwit) 7 wordt uitgesneden door het spliceosoom (RNA-eiwitcomplex dat essentieel is bij splicing) "exon skipping" en maakt dus niet langer deel uit van het voltooide mRNA. Opnieuw wordt er een functioneel eiwit gevormd.
Personen met spinale spieratrofie hebben daarom geen functioneel SMN1-eiwit en compensatie door het SMN2-eiwit, dat slechts 10% functioneel is, is niet mogelijk.
Het aantal SMN2-genkopieën varieert echter van persoon tot persoon. In het algemeen kan worden gesteld dat hoe lager de symptomatologie en hoe milder het beloop, hoe hoger het aantal SMN2-genen - dit is het geval:
- Ongeveer 80% van degenen met SMA type 1 dragen 1-2 kopieën van het SMN2-gen.
- Ongeveer 82% van degenen met SMA type 2 draagt 3 exemplaren van het SMN2-gen.
- Ongeveer 96% van degenen met SMA type 3 hebben 3-4 kopieën van het SMN2-gen.
Etiologie (oorzaken)
Biografische oorzaken
- Genetische last van ouders, grootouders
- Genetisch risico afhankelijk van genpolymorfismen: genen / SNP's (single nucleotide polymorfisme):
- Genen: SMN1 (zie hierboven).
- SNP's: 26 mogelijke SNP's in het SMN1-gen.
- Genetisch risico afhankelijk van genpolymorfismen: genen / SNP's (single nucleotide polymorfisme):
