Producten
Methotrexaat is in de handel verkrijgbaar als oplossing voor parenteraal gebruik en in tabletvorm. Zie ook onder methotrexaat voorgevulde spuit (laagdosis).
Structuur en eigenschappen
Methotrexaat (C20H22N8O5, Mr = 454.44 g / mol) is een dicarbonzuur dat bestaat als een gele tot oranje kristallijne poeder dat vrijwel onoplosbaar is in water. Methotrexaat is ontwikkeld als een foliumzuur analoog.
Effecten
Methotrexaat (ATC L01BA01, ATC L04AX03) heeft antineoplastische, immunosuppressieve en ontstekingsremmende effecten. Het is oorspronkelijk ontwikkeld als een foliumzuur antagonist voor kanker therapie, maar wordt nu bij paxis voornamelijk gebruikt voor inflammatoire reumatische aandoeningen. Het cytostatische effect is te wijten aan de remming van verschillende foliumzuur-afhankelijk enzymen bij de synthese van purines en pyrimidines, waardoor de DNA-synthese en dus de proliferatie van tumorcellen wordt geremd.
Werkingsmechanisme
De werking van methotrexaat is gebaseerd op de remming van dihydrofoliumzuurreductase, een sleutelenzym in de biosyntheseroute van foliumzuur. Het katalyseert de reductie van foliumzuur tot dihydrofoliumzuur en verder tot tetrahydrofoliumzuur, wat nodig is voor de synthese van purinenucleotiden. Methotrexaat remt ook andere enzymen in de foliumzuurbiosyntheseroute zoals thymidylaatsynthetase, dat verantwoordelijk is voor pyrimidinesynthese. Het blokkeren van deze folaatafhankelijke stappen remt de synthese van AMP, GMP, het DNA en RNA, wat resulteert in stopzetting van de celcyclus en dus remming van de proliferatie van tumorcellen. De immunosuppressieve of ontstekingsremmende werking van methotrexaat is niet volledig opgehelderd (zie literatuur).
Indicaties
Methotrexaat als een cytostatisch middel (therapie met hoge doses):
- Acute lymfocytische en myeloïde leukemie.
- Non-Hodgkin-lymfomen, vooral CZS-lymfomen.
- Vaste tumoren zoals borst-, long- en blaaskanker, evenals kwaadaardige hoofd- en halstumoren en choriocarcinomen
- Osteosarcoom bij kinderen en adolescenten
Methotrexaat als immunosuppressivum (therapie met diepe doses) is geschikt voor de behandeling van bepaalde auto-immuunziekten zoals:
- reumatoïde artritisjuveniele idiopathische artritis.
- Ernstige vormen van psoriasis
- Tegenwoordig zeldzamer: de ziekte van Crohn en multiple sclerose
Zie ook onder voorgevulde injectie met methotrexaat (lagedosis).
Dosering
Volgens het medicijnlabel. In kanker therapie wordt methotrexaat significant hoger gedoseerd dan bij immunosuppressieve therapie (hoge dosis tot 12 ′ 000 mg / m2, lage dosis 5-15 mg per week). Bij therapie met hoge doses wordt het effect van methotrexaat tegengegaan door het aanvullende administratie foliumzuur om ernstige bijwerkingen te voorkomen die worden veroorzaakt door schade aan snel delende cellen.
Contra-indicaties
Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij overgevoeligheid tijdens zwangerschap en borstvoeding bij patiënten met nierdisfunctie, leverinsufficiëntie, reeds bestaande ziekten van het hematopoietische systeem, immunodeficiëntie, gastro-intestinale ulcera en ernstige of bestaande infecties en overmatig alcoholgebruik. Bijzondere nadruk moet worden gelegd op nierfunctiestoornissen. Volledige details van voorzorgsmaatregelen en interacties vindt u in de bijsluiter voor geneesmiddelen.
Interacties
Interacties met NSAID's, glucocorticoïden, antibiotica, allopurinol, theofylline, en orale anticoagulantia zijn van primair belang. Eliminatie methotrexaat vindt bijna volledig plaats via de nieren door glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Slechts een kleine fractie wordt uitgescheiden via de gal. Middelen die de klaring van methotrexaat verminderen, veroorzaken toxiciteit. Een belangrijke interactie vindt plaats wanneer probenecide wordt gelijktijdig ingenomen. Het remt zowel de renale tubulaire secretie als de galuitscheiding van organische anionen, wat resulteert in een vermindering van de eliminatie methotrexaat. Echter, probenecide wordt tegenwoordig in de praktijk zelden gebruikt. Colestyramine heeft het tegenovergestelde effect. Het verhoogt de uitscheiding via de gal en dus de eliminatie methotrexaat. Daarom kan het worden gebruikt in geval van overdosering met methotrexaat of nierinsufficiëntie. Colestyramine wordt tegenwoordig ook zelden gebruikt. NSAID's zijn ook organische anionen en kunnen leiden tot interacties, wat vooral belangrijk is in kanker therapie met hoge MTX-doses. Literatuur meldt dat verplaatsing van methotrexaat uit eiwitbinding sterk toeneemt bloed niveaus. Dit resulteert in ernstige hematologische en gastro-intestinale toxiciteit, die tot de dood kan leiden. Andere interacties zijn beschreven met glucocorticoïden, antibiotica zoals trimethoprim en trimethoprim gecombineerd met sulfamethoxazol, allopurinol, theofyllineen onder andere orale anticoagulantia.
Bijwerkingen
Gastro-intestinale symptomen zoals orale mucositis, diarree, misselijkheid, buikpijn behoren tot de meest voorkomende bijwerkingen. Beenmerg Depressie wordt ook vaak waargenomen, afhankelijk van de dosis of de nierfunctie en mogelijke accumulatie. Methotrexaat en zijn belangrijkste metaboliet 7-hydroxymethroxaat worden in cellen gebonden aan polyglutamaat. Deze methotrexaat-polyglutamaten hopen zich op in weefsels en vooral in de dunne darm epitheel. Een andere veel voorkomende nadelige bijwerking is een toename van lever enzymen (transaminasen); erge, ernstige lever schade kan optreden. In tegenstelling tot de gastro-intestinale bijwerkingen, kan de transaminasestijging worden voorkomen door foliumzuur te vervangen door methothrexaattherapie. Andere bijwerkingen: nierfunctiestoornis, huid uitslag, zelden haaruitval, pneumonitis en allergische reacties. Regelmatig laboratorium Grensverkeer nier- en leverfunctie is daarom essentieel vanwege het bijwerkingenprofiel.
