Enzymvervanging therapie wordt gebruikt voor de behandeling van lysosomale stapelingsziekten waarbij er een pathologische accumulatie van afbraakproducten in de lysosomen van cellen is als gevolg van een gebrek aan enzymen. De enzymen vermist door genetische defecten worden gecompenseerd in de vorm van reguliere intraveneuze toediening infusies Omdat het doordrenkt is met synthetisch enzymen kan niet oversteken bloed-hersenen barrière vanwege hun moleculaire grootte, de therapie slaat alleen toe bij lysosomale stapelingsziekten die de centrale niet aantasten zenuwstelsel.
Wat is enzymvervangende therapie?
Enzymvervanging therapie wordt gebruikt om ontbrekende endogene enzymen te vervangen door synthetisch geproduceerde enzymen. Lysosomen zijn speciale celorganellen waarin vreemde en endogene stoffen worden afgebroken en gedeeltelijk gerecycled. Voor de afbraak en het transport van de stoffen zijn specifieke hydrolyserende enzymen nodig. Dit zijn proteasen, nucleasen, lipasen en transporteiwitten. Door een aantal bekende genetische defecten kunnen bepaalde enzymen falen, waardoor sommige afbraakproducten zich in pathologische hoeveelheden ophopen in de lysosomen en zich ophopen totdat ze de extracellulaire matrix, dwz de intercellulaire ruimtes, op een ongecontroleerde manier bereiken. Allemaal genetische defecten die leiden tot het falen van ten minste één noodzakelijke hydrolase worden gegroepeerd onder de term lysosomale stapelingsziekte. Enzymvervangende therapie (ERT) wordt gebruikt om de ontbrekende endogene enzymen te vervangen door synthetisch geproduceerde enzymen. Omdat hydrolasen bestaan uit relatief grote moleculen, kunnen ze niet door de darm worden opgenomen zonder eerst te worden afgebroken en geïnactiveerd, zodat ze alleen via intraveneuze infusie kunnen worden toegediend. De grootte van het enzym moleculen voorkomt ook dat ze de bloed-hersenen barrière, dus de therapie kan alleen effectief zijn voor lysosomale stapelingsziekten die de centrale niet beïnvloeden zenuwstelsel (CZS).
Functie, effecten en doelen
Er zijn meer dan 50 verschillende lysosomale stofwisselingsstoornissen bekend, die elk te wijten zijn aan een monogenetisch defect. De lysosomale stapelingsziekten kunnen worden onderverdeeld in zeven verschillende klassen, afhankelijk van de overmatig opgeslagen stoffen op basis van het aanwezige enzymdefect. Mucopolysaccharidosen en oligosaccharidosen zijn voornamelijk kandidaten voor ERT. Het doel van ERT is altijd om het specifieke enzymdeficiëntie te compenseren door middel van de kunstmatig aangeleverde enzymen om de ziekte een halt toe te roepen of in ieder geval een milder verloop te bewerkstelligen. Specifiek zijn vervangende enzymen beschikbaar voor de volgende lysosomale stapelingsziekten:
- Ziekte van Gaucher
- De ziekte van Pompe
- De ziekte van Fabry
- Hurler-Pfaundler-syndroom (mucopolysaccharidose I)
- Ziekte van Hunter (mucopolysaccharidose II)
- Maroteaux-Lamy-syndroom (mucopolysaccharidose VI)
- Niemann-Pick B
Ziekte van Gaucher is de meest voorkomende lysosomale stapelingsziekte. Het komt voor in drie verschillende varianten, waarvan twee cursussen ook invloed hebben op de zenuwstelsel In de niet-neuropathische vorm is de milt wordt voornamelijk aangetast, die ernstig vergroot wordt en leidt tot secundaire schade zoals bloedarmoede en schade aan de beenmerg Typische symptomen zijn onder meer bot en gewrichtspijn en problemen met de bloedsomloop. De acute neuropathische variant van de ziekte vertoont een ernstig verloop en biedt na de eerste twee levensjaren weinig overlevingskansen. De ziekte van Pompe wordt veroorzaakt door een tekort aan het enzym alfa-1,4-glucosidase, dat betrokken is bij een aantal stofwisselingsprocessen. De ziekte van Pompe resulteert in enorm hart- vergroting (cardiomegalie) en hartfalen Er zijn vroege, ernstige cursussen die optreden in de eerste levensmaanden, evenals mildere vormen die later in het leven voorkomen. De ziekte van Fabry wordt veroorzaakt door een X-gebonden genetisch defect, zodat alleen jongens en mannen kunnen worden getroffen door de stapelingsziekte. De ziekte leidt meestal tot vergevorderde symptomen jeugd, inclusief aanvallen van pijn, keratomen van de huid, nier problemen en hart- spierbeschadiging. Tekort aan het enzym alfa-galactosidase A leidt tot een opeenhoping van ceramide-trihexoside, wat de oorzaak is van het veroorzaken van symptomen die ook het autonome zenuwstelsel kunnen aantasten. Het is niet ongebruikelijk voor een hart- aanval, nierinfarct of zelfs een beroerte om zich te ontwikkelen als gevolg van de schade. Hurler-Pfaundler-syndroom is ook bekend als mucopolysaccharidose, type I, en is het gevolg van een stoornis in het glycosamine-glycaanmetabolisme. De ziekte wordt in verband gebracht met een verscheidenheid aan symptomen, waaronder ernstige mentale symptomen vertraging en ernstige skeletveranderingen. Het beloop van de ziekte is ernstig, zodat de gemiddelde levensverwachting naar verluidt 11 tot 14 jaar is. De ziekte van Hunter komt overeen met mucopolysaccharidose, type 2 en wordt, net als de ziekte van Hurler, veroorzaakt door een X-gebonden defect. De ziekte wordt gekenmerkt door een variërende ernst vanaf het begin in het begin jeugd tot milde aanvang bij volwassen mannen. Vanwege de meest voorkomende hartsymptomen zoals klepdefecten en myocardproblemen, varieert de levensverwachting van normaal tot enigszins beperkt. Het Maroteaux-Lamy-syndroom (MPS VI) behoort tot de mucopolysaccharidosen, die op autosomaal recessieve wijze worden overgeërfd omdat gen defect bevindt zich niet op het X-chromosoom. De ziekte is zeer zeldzaam, met één geval per 455,000 geboorten. Milde en ernstigere vormen van de ziekte zijn bekend. Symptomatische kenmerken zijn onder meer een vergrote lever en milt, carpaal tunnel syndroom, en hartklepafwijkingen. Niemann-Pick B is een sfingomyeline-lipidose die behoort tot de lysosomale stapelingsziekten en wordt veroorzaakt door een gen defect op chromosoom 11. Terwijl type B van de ziekte vooral de lever en milt, type A heeft aanzienlijke aanvullende neuronale problemen.
Risico's, bijwerkingen en gevaren
Omdat veel van de lysosomale stapelingsziekten die met enzymsubstitutietherapie kunnen worden behandeld een ernstig beloop hebben als ze niet worden behandeld, met een overeenkomstige toename van de mortaliteit, is het grootste risico bij ERT dat het gekozen vervangende enzym niet of te zwak zal werken. Een ander risico schuilt minder in de therapie zelf dan in het feit dat de onderliggende ziekte te laat wordt ontdekt, zodat ERT de ziekte weliswaar kan stoppen, maar de reeds veroorzaakte schade niet ongedaan kan worden gemaakt. Ongeveer een op de twee behandelde patiënten reageert tijdelijk op de infusies met symptomen zoals koorts en rillingen De oorzaken hiervan zijn nog niet volledig begrepen. Sommige patiënten reageren door zich te vormen antilichamen, en er zijn gevallen bekend waarin patiënten hebben gereageerd huid huiduitslag en bronchospasmen.
