Alkylering kenmerkt de overdracht van een alkylgroep van het ene molecuul naar het andere. Alkyleringen hebben mutagene en carcinogene effecten, aangezien DNA en RNA vaak worden aangevallen en veranderd door alkylerende middelen. De zogenaamde alkylerende middelen worden enerzijds in de geneeskunde gebruikt om celgroei te remmen cytostatica en, aan de andere kant, triggers van kanker of erfelijke schade veroorzaken bij het nageslacht.
Wat is alkylering?
Alkylering kenmerkt de overdracht van een alkylgroep van het ene molecuul naar het andere. Vaak worden DNA en RNA aangevallen en veranderd door alkylerende middelen. Bepaalde chemische stoffen ontwikkelen mutagene en kankerverwekkende effecten doordat ze alkylering kunnen induceren. Alkylering omvat de overdracht van alkylgroepen. Een speciaal geval van alkyleringen is methylering. De methylgroep behoort ook tot de alkylen. Methyleringen vinden echter altijd plaats onder fysiologische omstandigheden in het lichaam, terwijl alkylgroepen met meer dan één carbon atomen worden meestal geïnduceerd door lichaamsvreemde stoffen. Methylering van DNA is verantwoordelijk voor epigenetische veranderingen. Daarnaast vinden er in het organisme ook veel andere methyleringsreacties plaats. Bij deze reacties worden methylgroepen overgebracht naar specifieke functionele groepen zoals hydroxy-, amino- of sulfhydrylgroepen. Wanneer ethyl-, propyl- of zelfs alkylgroepen met een hogere keten worden overgedragen, wordt met name het genetisch materiaal aangetast. Hoe meer alkylgroepen zich aan het DNA binden, hoe vaker de DNA-strengen breken. Bovendien kunnen verschillende strengen ook aan elkaar binden. Ten slotte, altijd hogere ketenalkyleringen leiden op de wijziging van het nucleïnezuur moleculen Door de nucleïnezuurveranderingen wordt onder meer de celgroei geremd.
Functie en taak
Vanwege het groeiremmende effect van alkyleringen kunnen mogelijke toepassingen in kanker behandeling wordt aanbevolen. Hoewel alkylerende verbindingen een kankerverwekkende werking hebben, kunnen ze tegelijkertijd de ongeremde groei van bestaande stoppen kanker cellen. Door het DNA te vernietigen wordt de groei in prolifererende cellen (delende cellen) onderbroken op zogenaamde checkpoints van de celcyclus. De cel sterft langzaam. Dit geldt zowel voor kankercellen als voor cellen die onder fysiologische omstandigheden sterk groeien, zoals immuuncellen, slijmvliescellen, haar wortelcellen en kiemcellen. Hoewel er in elke cel veranderingen in het DNA optreden, is het effect en de intensiteit het grootst bij prolifererende cellen. De cellen die bijzonder snel delen, worden dus het meest getroffen. Dit is de basis voor het selectieve effect van cytostatica drugs op kankercellen. Om deze reden worden veel alkylerende cytostatica voor kanker gebruikt therapie als onderdeel van chemotherapie Bij langdurig gebruik van deze stoffen neemt hun schadelijkheid toe, aangezien langzamer groeiende cellen ook in mindere mate genetisch gemodificeerd worden. In het bijzondere geval van methylering wordt DNA ook in hoge mate gemethyleerd. Er vindt echter geen genetische verandering plaats. De basesequentie blijft ongewijzigd. Methylgroepen zijn alleen gebonden aan cytidine. De gemethyleerde delen van het DNA zijn inactief, waardoor de genetische code hier niet meer te lezen is. Dit leidt tot epigenetische veranderingen in het DNA. Het DNA wordt dus gewijzigd, maar de genetische code blijft intact. Door epigenetische veranderingen verandert het lichaam ook in de vorm van modificaties van het fenotype. Het zijn deze processen die verantwoordelijk zijn voor de invloed van de omgeving op de vorming en expressie van karakteristieke eigenschappen, die niet volledig worden bepaald door het genotype. De differentiatie van individuele cellen tot verschillende organen en weefsels heeft ook te maken met epigenetische veranderingen. Differentiatie wordt veroorzaakt door de differentiële activiteit van genen in verschillende celtypen.
Ziekten en aandoeningen
De basis van chemotherapie is gebaseerd op de cytostatische werking van alkylerende stoffen. Tegelijkertijd zijn de ernstige bijwerkingen van chemotherapeutische middelen ook te wijten aan hun alkylerende effecten. Deze middelen oefenen hun therapeutische werking uit tegen kanker vanwege hun groeiremmende invloed op cellen. Kankercellen groeien de snelste. Daarom worden ze het meest getroffen. De groei van immuuncellen, slijmvliescellen of kiemcellen wordt echter ook belemmerd, waardoor de bekende bijwerkingen van chemotherapie optreden, die zich uiten in gevoeligheid voor infectie, misselijkheid, braken, bloedarmoede, haaruitval, droge slijmvliezen en andere onaangename symptomen. Belangrijke cytostatica voor chemotherapie vertegenwoordigen derivaten van stikstof-verloren verbindingen, alkylsulfonaten, nitrosoureumverbindingen en diverse andere stofgroepen. Wat ze allemaal gemeen hebben, is een alkylerend effect op het DNA, dat daarbij vernietigd wordt. Alle werkzame stoffen kunnen worden gebruikt bij kanker therapie, maar hebben de bijbehorende onaangename bijwerkingen. Als een gezond persoon met deze stoffen in aanraking komt, neemt zijn kans op kanker toe. Het effect van deze stoffen op korte termijn is om celdelingen te stoppen en ervoor te zorgen dat de cellen afsterven. De geleidelijke veranderingen in DNA in langzaam groeiende cellen kunnen ook leiden tot hun transformatie in kankercellen op langere termijn. Alkylerende chemische verbindingen in de industrie en de voedingsindustrie oefenen in sommige gevallen ook kankerverwekkende en mutagene effecten uit. Deze omvatten dimethylsulfaat in de chemische industrie en de koud sterilisatoren dimethyldicarbonaat en diethyldicarbonaat in de voedingsindustrie. De eigen methyleringen van het lichaam kunnen dat ook leiden op ziekten als ze niet correct voorkomen. Dus verhoogd of verlaagd gen activiteit is gebaseerd op de methylering van DNA. Als de methylering echter defect is, ontstaan er ziekten. Er kunnen bijvoorbeeld tumoren ontstaan als gevolg van onjuiste gen activering. Dit is waar als een regelgevende gen voor celdeling is inactief. Maar de activering van genen die normaal gesproken inactief zouden moeten zijn, kan ook leiden tot degeneratie van cellen. In verschillende tumoren zijn uiteenlopende methyleringspatronen naar de overeenkomstige gezonde weefsels gevonden. Het maakt niet uit of de methyleringsgraad te sterk of te zwak is.
