Polymyxines zijn antibiotica die voornamelijk gram-negatief bestrijden bacteriën De werkzame stoffen werken echter alleen op bacteriën buiten de lichaamscellen. De basis van hun effectiviteit is hun reactie met de fosfolipiden van bacteriële celmembranen.
Wat zijn polymyxinen?
Polymyxines zijn antibiotica die voornamelijk Gram-negatief bestrijden bacteriën Polymyxinen vertegenwoordigen ingewikkeld vertakte polypeptiden, die gewoonlijk uit tien bestaan aminozuren Ze zijn hydrofoob vetzuren op het eind. De moleculaire structuur maakt de vorming van een polariteit mogelijk die overeenkomt met die van de fosfolipiden van de celmembranen. Als gevolg hiervan moleculen kunnen communiceren met fosfolipiden en hun structuur vernietigen. Als gevolg hiervan is de bacterie celmembraan lost op. Wanneer het volledig is vernietigd, treedt celdood van de bacterie op. Polymyxinen bereiken echter alleen bacteriën die zich buiten de cel bevinden. Als de bacteriën al door het membraan van de lichaamscel zijn gegaan, kunnen ze door deze middelen niet meer worden vernietigd. Twee actieve ingrediënten van polymyxines worden voornamelijk gebruikt. De ene is polymyxine B en de andere is colistine. Het werkingsmechanisme van beide stoffen is vergelijkbaar. De polymyxinen kunnen echter niet parenteraal worden opgenomen (om de darm heen) omdat ze dan een neurotoxisch en schadelijk effect hebben op de nieren. In recentere toepassingen wordt colistine daarom toegepast in de vorm van een prodrug als colistimethaat natrium (CMS).
Farmacologische werking
Polymyxines worden toegepast om voornamelijk pathogene gramnegatieve bacteriën te bestrijden. Gram-negatieve en Gram-positieve bacteriën verschillen in de structuur van hun celmembranen. Volgens de kleuringsmethode die is ontwikkeld door de Deense bacterioloog Gram, kunnen de twee groepen bacteriën gemakkelijk van elkaar worden onderscheiden. Een basiskleurstof wordt gebruikt om de celmembraan door een complex te vormen. Grampositieve bacteriën vertonen kleuring, terwijl gramnegatieve bacteriën niet kunnen worden gekleurd. Gram-positieve bacteriën hebben een dikke mureïne-envelop van peptidoglycanen in hun celmembraan, terwijl Gram-negatieve bacteriën slechts een dun laagje mureïne hebben. Deze verschillen beïnvloeden de gevoeligheid van de bacteriën voor verschillende soorten antibiotica Een beslissing voor of tegen bepaalde antibiotica kan dus al worden genomen door een snelle bepaling van de Gramkleuring. Vanwege hun polariteit reageren polymyxinen voornamelijk met gebonden fosfolipiden polysacchariden Zo worden chemische bindingen gevormd tussen polymyxinen en lipopolysacchariden (LPS). Door de dunne mureïnelaag in gramnegatieve bacteriën wordt de LPS beter bereikt door de polymyxinen in deze bacteriën. Als gevolg hiervan wordt het celmembraan aanvankelijk vernietigd totdat de volledige cytoplasmatische inhoud is vrijgegeven, waardoor de bacteriële cel sterft. De gevoeligheid van de bacteriën voor de polymyxinen neemt toe met het gehalte aan fosfolipiden in het celmembraan. Zo bleken de celmembranen van zeer gevoelige bacteriën meer polymyxinen te binden dan minder gevoelige. Chemische modificatie van de actieve ingrediënten, zoals verwijdering van het terminale vetzuur, kan ook de werkzaamheid verminderen. Het is ook gebleken dat hoe hoger de concentratie van antibiotica, hoe beter de bacteriën worden bestreden. In studies werd blaarvorming van het bacteriële membraan waargenomen, wat leidde tot volledige vernietiging. Als het concentratie was te laag, het membraan kon niet volledig worden opgelost en de bacterie heeft het overleefd. Bij de behandeling maakt het niet uit of de bacteriën inactief zijn of zich gewoon delen. In beide fasen is een even goede controle mogelijk.
Medische toepassing en gebruik
Zowel polymyxine B als colistine hebben hetzelfde werkingsspectrum. Ze bestrijden onder andere gramnegatieve bacteriën als Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter spp, Pasteurella spp, Haemophilus spp, Vibrio spp, Bordetella spp of Aerobacter. Bijzonder gevoelige bacteriën die goed op de behandeling reageren, zijn onder meer Acinetobacter spp, Bordetella bronchiseptica, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Histophilus somni, Taylorella equigenitalis, Pasteurella multocida of Pseudomonas aeruginosa. Er kan ook resistentie tegen de polymyxinen optreden. Deze komen echter zelden voor. Weerstand kan het gevolg zijn van veranderingen in de actieve ingrediënten op het bacteriële oppervlak, van remming van het binnendringen van het celmembraan of van veranderingen in het bacteriële oppervlak. Sommige bacteriën vormen bijvoorbeeld de spijsvertering enzymen die de polypeptiden van de polymyxinen die al op het celoppervlak aanwezig zijn, afbreken. Verder bevatten sommige bacteriën bepaalde pompen die antibiotica die de cel zijn binnengedrongen de cel weer uit transporteren. Een verandering in het bacteriële oppervlak, die bijvoorbeeld te zien is in een lager dichtheid van fosfolipiden, kunnen ook bijdragen aan resistentie. De belangrijkste gebruikte polymyxinen zijn polymyxine B of colistine. Het werkingsmechanisme van beide stoffen is hetzelfde. Colistine kan echter alleen direct worden gebruikt in zalven, in spuitbussen voor inademing therapie, of oraal voor darmbehandeling. Het wordt nauwelijks opgenomen in de darm, dus het kan alleen parenteraal (zoals intraveneus) worden toegediend voor systemisch gebruik. Pure colistine heeft echter neurotoxische en toxische effecten op de nieren wanneer het parenteraal wordt geabsorbeerd. Als prodrug kan het echter zonder complicaties worden opgenomen colistimethaat natrium (CMS).
Risico's en bijwerkingen
Zoals eerder vermeld, mag colistine niet parenteraal worden ingenomen, dwz om de darm heen, omdat dan neurotoxische en nefrotoxische effecten kunnen optreden. Dit geldt ook voor andere polymyxinen. Orale inname van colistine is echter niet geschikt voor systemisch gebruik omdat het nauwelijks door de darm wordt opgenomen. Echter, als een pro-drug in de vorm van colistimethaat natrium (CMS), kan het systemisch worden gebruikt.