Epigenetica gaat over erfelijke moleculaire eigenschappen waarvan de basis niet de DNA-sequentie is. Het voorvoegsel epi- (Grieks: επί) geeft aan dat in plaats daarvan rekening wordt gehouden met wijzigingen "op" het DNA.
Er wordt onderscheid gemaakt tussen de subvelden van methyleringen en histonmodificaties (histonen = eiwitten ingepakt door DNA, waarvan de "octameer" -eenheid bestaat uit twee kopieën van de eiwitten H2A, H2B, H3 en H4).
De centrale DNA-methylering bij mensen is die van de nucleïnezuurbase cytosine in zogenaamde CpG-eilanden van DNA. Op de genoemde eilanden, guanine bases worden gevolgd door cytosinebasen ("CpG dinucleotide"). 75% van de CpG-eilanden is gemethyleerd.
Het effect van de methyleringen wordt gemedieerd door methylbinding eiwitten Deze veroorzaken een sluiting van de nucleosoomconformatie (nucleosoom = eenheid van DNA en een histon-octameer). Bijgevolg zijn gemethyleerde sites veel moeilijker toegankelijk door transcriptiefactoren (TPF's; eiwitten die hechten aan DNA en werken op transcriptie).
Afhankelijk van de locatie van de methyleringen hebben ze een transcriptie-remmend (transcriptie = transcriptie van DNA naar RNA) of transcriptieverhogend effect. Methylering wordt gekatalyseerd door verschillende DNA-methyltransferasen - demethylering door demethylasen.
Methylering wordt beschouwd als de evolutionair oudste functie in de zin van het permanent tot zwijgen brengen van een groot deel van de transposons (DNA-elementen die hun locus (locatie) kunnen veranderen, waardoor het verwijderen of opnieuw toevoegen van deze elementen kan leiden mutatiegebeurtenissen van potentieel pathologische aard).
Als deze methylaties zich op promotorregio's bevinden (gedeelte over DNA dat de expressie van a gen), wordt de accumulatie van specifieke TPF's aanzienlijk verminderd. Transcriptie van het DNA-segment is dus niet mogelijk.
Methyleringen op enhancersequenties (niet-getranscribeerd gen sequenties) voorkomen de aanhechting van transcriptieverhogende TPF's. Methyleringen op niet-regulerende sequenties verlagen de transcriptiesnelheid vanwege de lage bindingsaffiniteit van DNA-polymerase aan DNA.
Alleen methylaties op silencer-sequenties (DNA-sequenties nabij de genen waaraan zogenaamde repressors (blokkeert de binding van RNA-polymerase aan de promotor) kunnen binden) van DNA kunnen bijdragen aan de toename van transcriptionele activiteit, omdat ze de aanhechting van transcriptie-activiteit verhinderen. remmende factoren.
Histon-modificaties worden gekenmerkt door de toevoeging van een verscheidenheid aan chemische groepen aan de zijketens van de aminozuren van histoneiwitten. De meest voorkomende hiervan zijn acetyleringen en methyleringen. Acetylering heeft alleen invloed op het aminozuur lysine en resulteert in neutralisatie van het positief geladen lysine. De interacties waarbij het negatief geladen DNA afneemt, wat leidt tot een loslating, dwz een afname in verdichting, van het histon-DNA-complex. Het resultaat is een grotere toegankelijkheid van transcriptiefactoren.
Histon-methylaties hebben ook invloed op de mate van verdichting van de nucleosoomconformatie. Hier hangt het echter van af aminozuren of histoneiwitten, ongeacht of opening of verdichting optreedt.
Een ander bijzonder kenmerk is de aanwezigheid van een histoncode. De "opeenvolging" van verschillende histonmodificaties leidt uiteindelijk tot de rekrutering van zogenaamde chromatine modelleringsfactoren - afhankelijk van het type verhogen of verlagen deze eiwitten de mate van condensatie van de nucleosoombevestiging.
Therapie (perspectief): Aangezien het optimale methyleringspatroon van cellen en celtypen grotendeels onbekend is, en er dus slechts kleine uitspraken kunnen worden gedaan over de meest ideale eiwitverhouding van de cel, maar ook de histoncode slechts fragmentarisch wordt bepaald, worden momenteel therapeutische aanpassingen gedaan. niet bruikbaar.
In de toekomst kan opregulatie en neerwaartse regulering van genen echter nuttig zijn bij de behandeling van ziekten zoals tumoren, psychische stoornissen en auto-immuunziekten, evenals bij de anti-aging sector.
