De tyrosinekinase

Wat is een tyrosinekinase?

Tyrosinekinase is een specifieke groep van enzymen die in biochemische zin functioneel zijn toegewezen aan proteïnekinasen. Proteïnekinasen dragen omkeerbaar (mogelijkheid van terugreactie) fosfaatgroepen over naar de OH-groep (hydroxygroep) van het aminozuur tyrosine. De fosfaatgroep wordt overgebracht naar de hydroxygroep van de tyrosine van een ander eiwit. Door deze omkeerbare fosforylering die hierboven is beschreven, kunnen tyrosinekinasen de activiteit van eiwitten en spelen daarom een ​​belangrijke rol in signaaltransductieroutes. De functie van tyrosinekinasen als doelwitten voor geneesmiddelen wordt voornamelijk therapeutisch gebruikt, bijvoorbeeld in de oncologie.

De taak en functie

Tyrosinekinasen moeten eerst worden onderverdeeld in membraangebonden en niet-membraangebonden tyrosinekinasen om hun functie te begrijpen. Membraangebonden tyrosinekinasen kunnen hun eigen proteïnekinaseactiviteit hebben, waarbij de kinasefunctie wordt geactiveerd als onderdeel van het receptorcomplex op de celmembraan. Anders kunnen membraangebonden tyrosinekinasen functioneel zijn gekoppeld aan het receptorcomplex, maar zijn ze mogelijk niet direct erin gelokaliseerd.

In dit geval vormen het tyrosinekinase en de receptor een binding waardoor een specifiek signaal via de receptor naar het kinase wordt gestuurd. In het geval van een niet-membraangebonden tyrosinekinase, bevindt het kinase zich in het cytoplasma of in de kern van een cel. Afhankelijk van het structurele ontwerp met bijbehorende functie, kunnen verschillende voorbeelden van tyrosinekinasen worden gegeven.

Voorbeelden van membraangebonden tyrosinekinasen zijn de insuline receptor, de EGF-receptor, de NGF-receptor of de PDGF-receptor. Dit toont aan dat de signaalcascades die tyrosinekinasen gebruiken, vitale processen zijn in het menselijk lichaam. De insuline receptor regelt de afgifte van insuline uit de alvleesklier in verband met maaltijden.

De EGF-receptor heeft specifieke bindingsplaatsen voor verschillende liganden, waaronder EGF of TNF-alfa. Als eiwitligand speelt de EGF (epidermale groeifactor) een prominente rol als groeifactor (celproliferatie en differentiatie). TNF-alfa is daarentegen een van de sterkste pro-inflammatoire markers in het menselijk lichaam en speelt een belangrijke diagnostische rol bij de diagnose van ontsteking.

PDGF is op zijn beurt een groeifactor die wordt vrijgegeven door trombocyten (bloed bloedplaatjes), die wondsluiting induceert en volgens de huidige onderzoeksresultaten ook een rol speelt bij het ontstaan ​​van pulmonale hypertensie. Voorbeelden van niet-membraangebonden tyrosinekinasen zijn ABL1- en Janus-kinasen. Een signaleringscascade met specifieke informatie verloopt in principe altijd op dezelfde stereotiepe manier in het geval van een tyrosinekinase.

Ten eerste moet een geschikte ligand binden aan een receptor, die zich meestal op het oppervlak van cellen bevindt. Deze verbinding wordt meestal tot stand gebracht door een congruente eiwitstructuur van ligand en receptor (key-lock-principe) of door binding aan bepaalde chemische groepen van de receptor (fosfaat-, sulfaatgroepen, enz.). De eiwitstructuur van de receptor wordt veranderd door de koppeling.

Vooral bij tyrosinekinasen vormt de receptor homodimeren (twee identieke eiwitsubeenheden) of heterodimeren (twee verschillende eiwitsubeenheden). Deze zogenaamde dimerisatie kan leiden tot een activering van tyrosinekinasen, die, zoals hierboven reeds vermeld, zich direct in de receptor of aan de cytoplasmatische zijde (naar de celbinnenkant) van de receptor bevinden. Door activering worden hydroxygroepen van tyrosineresiduen van de receptor gekoppeld aan fosfaatgroepen (fosforylering).

Deze fosforylering creëert herkenningsplaatsen voor intracellulair gelokaliseerde eiwitten, die vervolgens aan hen kunnen binden. Dit doen ze via specifieke sequenties (SH2-domeinen). Na binding aan de fosfaatgroepen worden zeer complexe signaalcascades geactiveerd de celkern, wat op zijn beurt leidt tot fosforylering.

Opgemerkt moet worden dat fosforylering door tyrosinekinasen de activiteit van kan beïnvloeden eiwitten in beide richtingen. Enerzijds kunnen ze worden geactiveerd, maar anderzijds kunnen ze ook worden geïnactiveerd. Zo wordt duidelijk dat een disbalans in tyrosinekinase-activiteit kan leiden tot een overmatige stimulatie van groeifactor-gerelateerde processen, wat uiteindelijk leidt tot tot verhoogde proliferatie en de-differentiatie (verlies van cellulair genetisch materiaal) van lichaamscellen. Dit zijn de klassieke processen van tumorontwikkeling. Defecte regulatiemechanismen van tyrosinekinasen spelen echter ook een doorslaggevende rol bij de ontwikkeling van suikerziekte mellitus (insuline receptor), arteriosclerose, pulmonale hypertensie, bepaalde vormen van leukemie (vooral CML) of niet-kleincellige long kanker (NSCLC).