Wat is de tyrosinekinasereceptor?
De tyrosinekinase receptor vertegenwoordigt een membraangebonden receptor, dwz een receptor verankerd in de celmembraan Structureel is het een receptor met een transmembraancomplex. Dit betekent dat de receptor het geheel passeert celmembraan en heeft ook een extra- en intracellulaire kant.
Aan de extracellulaire kant, de alfa-subeenheid, bindt de specifieke ligand zich aan de receptor, terwijl aan de intracellulaire kant de ß-subeenheid, het katalytische centrum van de receptor, zich bevindt. Het katalytische centrum vertegenwoordigt het actieve gebied van het enzym waar specifieke reacties plaatsvinden. Zoals hierboven vermeld, is de receptor structureel voornamelijk samengesteld uit twee eiwitsubeenheden (dimeer).
In het insuline receptor, bijvoorbeeld, binden de twee alfa-subeenheden het ligand insuline. Na ligandbinding worden fosfaatgroepen (zogenaamde fosforylering) gebonden aan specifieke tyrosineresten (hydroxygroepen). Dit genereert het tyrosinekinase activiteit van de receptor. In het volgende verdere substraat eiwitten (bv enzymen of cytokinen) in het celbinnenland kunnen worden geactiveerd of gedeactiveerd door middel van hernieuwde fosforylering en zo de celproliferatie en differentiatie beïnvloeden.
Wat is een tyrosinekinaseremmer?
Zogenaamde tyrosinekinaseremmers (ook wel: tyrosinekinaseremmers) zijn relatief nieuwe geneesmiddelen die kunnen worden gebruikt om een defecte tyrosinekinaseactiviteit gericht te behandelen. Ze worden geclassificeerd als chemotherapeutische geneesmiddelen en vinden hun oorsprong eind jaren negentig of begin jaren 1990. Ze kunnen in verschillende generaties worden ingedeeld en worden gebruikt bij de behandeling van kwaadaardige ziekten.
Functioneel kunnen specifieke processen van disgebalanceerde tyrosinekinase-activiteiten worden geremd. In principe zijn er vier verschillende werkingsmechanismen mogelijk. Naast het concurreren met ATP is binding aan de fosforyleringseenheid van de receptor, op het substraat of allosterisch buiten de actieve site mogelijk.
Het effect van tyrosinekinaseremmers wordt getriggerd door binding aan de EGF-receptor en daaropvolgende remming van de enzymatische activiteit van tyrosinekinasen. In de geschiedenis van de geneeskunde heeft de ontdekking van de werkzame stof imatinib als tyrosinekinaseremmer een uitstekende positie ingenomen. Het wordt specifiek gebruikt bij chronische myeloïde leukemie (CML), waar het onderdrukt het tyrosinekinase activiteit pathologisch geproduceerd door chromosoomfusie (Philadelphia-chromosoom door fusie van chromosomen 9 en 22). In de afgelopen jaren zijn verschillende andere tyrosinekinaseremmers ontwikkeld. De momenteel bestaande 2e generatie bevat ongeveer tien tyrosinekinaseremmers.
Alle artikelen in deze serie:
