Racemate verwijst naar een mengsel van twee chemische stoffen die alleen verschillen in hun driedimensionale structuur. Deze gedragen zich ten opzichte van elkaar als beeld en spiegelbeeld en kunnen elk zeer verschillende farmacologische effecten hebben op het menselijk lichaam.
Wat is een racemaat?
De pijn verlichter ibuprofen is meestal aanwezig als racemaat. Een racemaat (ook wel racemisch mengsel) verwijst naar een mengsel van twee chemische stoffen die in dezelfde kwantitatieve verhouding tot elkaar aanwezig zijn. Ze verschillen in hun driedimensionale structuur, die het gevolg is van de respectieve rangschikking van de atomen. Als een atoom vier bindingen heeft met vier andere verschillende atomen of groepen atomen, wordt dit atoom chiraal genoemd. Als een chemische verbinding ten minste één chiraal atoom heeft, kunnen de vier bindingspartners twee verschillende arrangementen rond het chirale atoom aannemen. Dit resulteert in twee zogenaamde stoffen enantiomeren, die zich in hun ruimtelijke structuur als beeld en spiegelbeeld of als linker- en rechterhandschoen naar elkaar gedragen: hoewel ze exact dezelfde atomen of groepen atomen bevatten, kunnen ze niet samenvallen en zijn ze dus duidelijk van elkaar te onderscheiden. Ze worden meestal aangeduid als (R) - en (S) -enantiomeren.
Farmacologische werking
De enantiomeren van een stof verschillen alleen in hun fysische eigenschappen met betrekking tot hun optische activiteit. Een stof is optisch actief als deze een bepaalde eigenschap van licht meetbaar verandert wanneer deze erdoorheen gaat. Dit is een van de manieren waarop de respectieve enantiomeren kunnen worden onderscheiden en vormt een essentieel criterium bij het testen van de zuiverheid van een potentieel racemisch mengsel. Enantiomeren verschillen vaak aanzienlijk in hun fysiologische eigenschappen, waardoor hun onderscheid of de zuiverheid van een racemaat in de farmacie van groot belang is. Elk medicijn heeft een werkingsplaats in het menselijk lichaam, een zogenaamd doelwit, waarop het wordt herkend door de eigen structuren van het lichaam. Deze structuren zijn meestal zelf chiraal en herkennen meestal alleen een bepaald enantiomeer van een stof. Het is daarom buitengewoon belangrijk bij de vervaardiging van drugs dat alleen het actieve enantiomeer in het product zit. Anders kunnen er ernstige bijwerkingen optreden, aangezien de (vaak minder effectieve) spiegelbeeld-enantiomeer zich bijvoorbeeld aan een geheel andere plek in het lichaam kan binden en een ongewenste reactie kan uitlokken. Het is ook mogelijk dat het verkeerde enantiomeer wordt afgebroken door een enzym in het lichaam voordat het zijn doel bereikt. Of het kan zich binden aan een transporteiwit en een ongewenste plaats in het lichaam bereiken. De interactiemogelijkheden zijn zeer divers, waardoor bijwerkingen moeilijk te voorspellen zijn wanneer een racemaat of niet-enantiomeer zuiver mengsel in het product aanwezig is. Een minder serieus maar praktischer voorbeeld zijn aromastoffen. De reukreceptoren in onze neus- bezitten ook chiraliteit en zijn afgestemd op het herkennen van specifieke stoffen. Zo ruikt een enantiomeer van de natuurlijke stof carvon naar karwij, maar het corresponderende spiegelbeeld-enantiomeer ruikt naar munt.
Medicinale toepassing en gebruik
Veel van de organische verbindingen die als actieve ingrediënten in drugs hebben chirale atomen en dus verschillende enantiomeren. Daarom moet er bij de synthese van deze stoffen al op worden gelet dat een product wordt verkregen dat zo enantiomeer zuiver mogelijk is. Daaropvolgende scheiding is technisch zeer complex, daarom worden bijwerkingen in sommige gevallen getolereerd en is een racemaat als medicijn goedgekeurd. Omdat de verwante enantiomeren vaak verschillende potenties hebben, moet het uiteindelijke geneesmiddel in dit geval hoger worden gedoseerd om dezelfde werkzaamheid te bereiken als die van een enantiomeer zuiver geneesmiddel. Bijvoorbeeld het verdovingsmiddel ketamine heeft een (S) -enantiomeer, dat betere pijnstillende en anesthetische effecten heeft, evenals lagere psychotrope bijwerkingen dan het overeenkomstige (R) -enantiomeer. In dit geval is het voor de patiënt voordelig als het (S) -enantiomeer zuivere geneesmiddel wordt gebruikt. Een ander voorbeeld is de pijnstiller ibuprofen, dat meestal als racemaat aanwezig is. Alleen het (S) -enantiomeer heeft een pijnstillende werking, terwijl het (R) -enantiomeer vrijwel ondoeltreffend is, maar een bepaald deel van de laatste wordt in het organisme omgezet in de actieve (S) vorm door een endogeen enzym. Daarom is geen complexe synthese of daaropvolgende scheiding van de enantiomeren vereist.
Risico's en bijwerkingen
Inefficiëntie van een enantiomeer is een relatief onschadelijke bijwerking van het gebruik van een racemisch mengsel als medicijn. Een tragisch voorbeeld van zeer ernstige bijwerkingen is de slaappil thalidomide, die de werkzame stof thalidomide bevat. Thalidomide werd in de jaren vijftig geadverteerd als een niet-dodelijk slaapmiddel en was populair bij zwangere vrouwen omdat het bovendien de ochtendmisselijkheid verminderde. Dierproeven die tot dan toe zijn uitgevoerd, lieten nauwelijks bijwerkingen zien. Na de marktintroductie traden echter meer misvormingen op bij pasgeborenen en werd het medicijn na vier jaar van de Duitse markt gehaald. Veel studies onderzochten vervolgens het werkingsmechanisme van thalidomide en konden aantonen dat het molecuul zich bindt aan een groeifactor bij het ongeboren kind en zo de embryonale ontwikkeling verstoort. Tot dusverre kon dit teratogene effect niet definitief worden toegeschreven aan een van de enantiomeren, vooral omdat de twee enantiomeren in het lichaam in elkaar worden omgezet. Vergelijkbare onderzoeken suggereren echter dat het (S) -enantiomeer van thalidomide een sterker schadelijk effect kan hebben. In het geval van de plaatselijke verdoving bupivacaïne, wordt een aanzienlijk gevaar veroorzaakt door onbedoeld binnendringen in de bloedbaan. Hier veroorzaakt de (R) -enantiomeer een grotere daling hart- snelheid dan de overeenkomstige (S) -enantiomeer. Beide vertonen echter een vergelijkbaar anesthetisch effect. Als hier een (S) -enantiomeer-zuiver middel wordt gebruikt, kunnen deze ernstige bijwerkingen voor patiënten worden verminderd.
