Cofactor bij carboxyleringsreacties
Vitamine K speelt een essentiële rol als cofactor bij de omzetting van stolling eiwitten in hun stollingsvormen. In dit proces, vitamine K is betrokken bij de carboxyleringsreactie om een carboxylgroep in een organische verbinding te introduceren - van specifieke glutaminezuurresten van vitamine K-afhankelijke eiwitten om residuen van gamma-carboxyglutaminezuur (Gla) te vormen. Het enzym carboxylase dat nodig is voor deze reactie is ook vitamine K-afhankelijk. Als gevolg van de carboxylering van de glutamylresiduen van de vitamine K-afhankelijke eiwitten, de vorming van:
- Eiwitten van hemostase (hemostase) - bloedstollingsfactor II (protrombine), VII (proconvertine), IX (kerstfactor) en X (Stuart-factor), evenals plasma-eiwit C en S
- Eiwitten van botmetabolisme - respectievelijk osteocalcine en bot Gla-eiwit (BGP), matrix Gla-eiwit (MGP), evenals proteïne S
- Groeiregulatie eiwitten - Specifieke groei-arrestatie gen 6 (Gas6).
- Eiwitten met onbekende functie - Proline-rijk Gla-eiwit 1 (RGP1) en 2 (RGP2) en eiwit Z - RGP1 en RGP2 worden verondersteld een rol te spelen bij celsignalering.
Bovendien worden er minder goed gekarakteriseerde eiwitten in gesynthetiseerd nier (nefrocalcin), milt, alvleesklier, long en andere weefsels. Hoofdzakelijk de functie van coagulatie-eiwitten en osteocalcine is opgehelderd. De fysiologische betekenis van andere calcium-bindende eiwitten zijn nog grotendeels onbekend.
Eiwitten van hemostase-bloedstollingsfactor II, VII, IX en X
Stollingsfactoren II, VII, IX en X, die worden gevormd tijdens vitamine K-afhankelijke carboxylering, evenals plasma-eiwitten C en S, zijn buitengewoon belangrijk in het proces van normale bloed coagulatie. Vitamine K kan daarom worden omschreven als een stollingsvitamine met een anti-hemorragische (anti-bloeding) werking. tevens de bloed stollingseiwitten beïnvloeden het botmetabolisme. De vitamine K-afhankelijke factoren VIIa en X van bloed coagulatie stimuleren de synthese van cysteïne-rijk eiwit 61 (hCYR61) en bindweefsel groeifactor (CTGF). Als componenten van de extracellulaire matrix zijn hCYR61 en CTGF essentieel voor groei en angiogenese (nieuw bloedvat vorming) van botweefsel en dus voor botontwikkeling en in fasen van herstel en hermodellering.
Eiwitten van botmetabolisme - osteocalcine (BGP)
Osteocalcine, gevormd door carboxylering in osteoblasten, is van bijzonder belang. Het is een bestanddeel van de extracellulaire matrix (ECM) van botweefsel en vertegenwoordigt 2% van het totale eiwitgehalte van bot. Omdat is vastgesteld dat het bot-eiwit in verhoogde concentraties aanwezig is tijdens verhoogde hermodellering en herstel van bot, osteocalcine is essentieel voor botvorming.
Regeneratieve cyclus van vitamine K bij eiwitcarboxylering
Terwijl de ineffectieve acarboxy-voorlopers van stollingseiwitten, voorheen PIVKA (eiwit geïnduceerd door vitamine K-afwezigheid of antagonist), worden omgezet in hun biologisch actieve vormen door de activiteit van vitamine K-afhankelijke carboxylase, wordt vitamine KH2 (gehydroxyleerde vitamine K) omgezet in vitamine K-2,3-epoxide komt voor. Om weer beschikbaar te zijn voor de carboxylering van de stollingsprecursoren, moet vitamine K worden geregenereerd. Voor dit doel functioneert het carboxylase nu als een vitamine K-epoxidase. Ten slotte zet epoxide-reductase vitamine K-2,3-epoxide weer om in natuurlijk vitamine K (chinon). De laatste stap in de regeneratiecyclus van vitamine K wordt uitgevoerd door vitamine K-reductase. Dit resulteert in de reductie van natuurlijke vitamine K tot gehydroxyleerde vitamine K (vitamine KH2). Om het volledige carboxyleringsproces optimaal te laten verlopen op het membraan van het endoplasmatisch reticulum, moet vitamine K-2,3-epoxide continu worden geregenereerd tot vitamine KH2. Zodra het carboxyleringsproces is voltooid, worden eiwitten getransporteerd in het endoplasmatisch reticulum (structureel rijk celorganel met een kanaalsysteem van holtes omgeven door membranen) van de cel en vervolgens uitgescheiden.
Plaatsen van de carboxyleringsreactie
Carboxylering van vitamine K-afhankelijke eiwitten is essentieel voor hun respectieve eiwitfuncties. Het vindt plaats in de lever enerzijds en in de osteoblasten van bot anderzijds. De eiwitten kunnen echter ook in andere weefsels worden gecarboxyleerd door vitamine K-afhankelijke carboxylase. Protrombine wordt bijvoorbeeld gesynthetiseerd in spierweefsel.
Onvolledige carboxylering
Onvolledig gecarboxyleerde eiwitten kunnen voorkomen, bijvoorbeeld als gevolg van een verminderde opname van vitamine K of tijdens behandeling met vitamine K-antagonisten, zoals coumarine of warfarine In het geval van lage carboxylering (onder carboxylering "UC"), kunnen de eiwitten niet worden uitgescheiden door het endoplasmatisch reticulum - dienovereenkomstig hopen ze zich in grotere mate op. Ondercarboxylering van de coagulatie-actieve eiwitten leidt uiteindelijk tot remming van de coagulatiecascade en neemt toe bloedingsneiging (hemorragische diathese). Als met name de Gla-eiwitten van bot (BGP, MGP) bij carboxylering worden verminderd, kan de uitscheiding van calcium en hydroxyproline via de urine kan zowel tijdens de ontwikkeling als op volwassen leeftijd leiden tot verstoringen in de botmineralisatie en tot misvormingen. MGP is een van de belangrijkste eiwitten met een remmende werking op de verkalking van weefsels. MGP-tekortkomingen kunnen daarom leiden tot verhoogde verkalking in schepen en botten en zo de ontwikkeling van de twee wijdverspreide ziekten atherosclerose (verharding van de slagaders) bevorderen en osteoporose (botverlies). Op basis van studies werd een lage carboxylering van eiwitten waargenomen in osteoporose patiënten.
