Tamoxifen

Introductie

De werkzame stof tamoxifen, die gewoonlijk in zoutvorm wordt gebruikt, dwz als tamoxifen-diwaterstofcitraat, is een selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM). In het verleden stonden de actieve ingrediënten van deze groep ook bekend als anti-oestrogenen. Actieve ingrediënten van deze groep bemiddelen hun werking via oestrogeenreceptoren die in verschillende weefsels aanwezig zijn, zoals de hypofyse (hypofyse), borst, baarmoeder en bot.

Eenvoudig gezegd veroorzaakt tamoxifen een vermindering van de celdeling in oestrogeenafhankelijke weefsels; zo vergaat enerzijds weefsel en anderzijds wordt verdere groei van het weefsel voorkomen. Tamoxifen wordt normaal gesproken toegediend als een filmomhulde tablet. De tabletten bevatten 10 mg, 20 mg, 30 mg of 40 mg tamoxifen.

De behandelende arts bepaalt de te gebruiken dosering. Een dagelijkse dosering van 20 mg is meestal voldoende. Tamoxifen is een voorgeschreven medicijn.

Tamoxifen is een prodrug, dwz een laagactieve farmacologische stof die alleen in het actieve ingrediënt wordt omgezet door een metabolisme (metabolisatie) in het lichaam. In het geval van tamoxifen is hiervoor een enzym uit de cytochroom P450-enzymfamilie verantwoordelijk. Het enzym heet CYP2D6 en zet tamoxifen om in de actieve metaboliet endoxifen.

Het is bekend dat het gen van het enzym CYP2D6 bij verschillende individuen een verschillende structuur kan hebben (genpolymorfisme). Daarom kan de activeringsstap van tamoxifen tot endoxifen bij verschillende individuen verschillen. Bij zogenaamde slow-onset metaboliseerders van tamoxifen wordt de activering en dus ook het effect van het medicijn vertraagd, waardoor deze patiënten kunnen profiteren van een alternatieve therapie. In het algemeen wordt daarom aanbevolen om het CYP2D6-genotype te bepalen om mogelijke afwijkingen van het gen uit te sluiten voordat de behandeling wordt gestart.

Werkingsmechanisme (farmacodynamiek)

Zoals hierboven beschreven, is tamoxifen een selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) die werkt door te binden aan oestrogeenreceptoren. De actieve metabolieten 4-hydroxytamoxifen en endoxifen, die worden gevormd uit tamoxifen, binden zelfs nog sterker aan oestrogeenreceptoren. Tamoxifen kan worden omschreven als een zogenaamde partiële agonist.

Een partiële agonist is een stof die zich bindt aan een receptor en dus gedeeltelijk de werking nabootst van de eigenlijke stof die aan deze receptor bindt (bijvoorbeeld het hormoon oestrogeen in het geval van de oestrogeenreceptor). In vergelijking met een volledige agonist veroorzaakt een gedeeltelijke agonist slechts een onvolledige activering van de signaalcascade die is geassocieerd met de receptor. Doordat een partiële agonist de binding van de volledige agonist verhindert of deze van binding verdringt, wordt het effect van de volledige agonist gedeeltelijk geremd door een partiële agonist.

Met betrekking tot tamoxifen betekent dit dat tamoxifen enerzijds een oestrogene werkzame stof heeft, maar anderzijds ook een anti-oestrogene werkzame stof. De anti-oestrogene component wordt geproduceerd door de verplaatsing van oestrogeen uit zijn receptorbinding. Welke component overheerst, hangt af van het weefseltype.

In borstweefsel, de oestrogeenreceptor van de ER? type wordt voornamelijk gevonden, waarbij tamoxifen een anti-oestrogeen effect ontwikkelt. Dit verklaart het antitumoreffect van tamoxifen op borstkanker. Het oestrogene effect van tamoxifen op de baarmoeder verklaart het toegenomen voorkomen van goedaardige en kwaadaardige veranderingen in de baarmoeder en baarmoederslijmvlies.