Pantotheenzuur (vitamine B5): functies

Intermediair metabolisme

Pantotheenzuur, in de vorm van co-enzym A, is betrokken bij talrijke reacties in het intermediaire metabolisme. Dit omvat het metabolisme van energie, koolhydraten, vetten en aminozuren. Het wordt gekenmerkt door de metabole routes die plaatsvinden op de grensvlakken van anabool en katabool metabolisme. anabole - opbouwende - processen omvatten de enzymatische synthese van celcomponenten met grote moleculen, zoals koolhydraten, eiwitten en vetten, van kleiner moleculen met behulp van ATP. Katabole - degradatieve - reacties worden gekenmerkt door de oxidatieve afbraak van grote voedingsstoffen moleculen, zoals koolhydraten, vetten en eiwitten, naar kleinere eenvoudiger moleculen, zoals pentosen of hexosen, vetzuren, aminozuren, koolstof dioxide, en water​ Geassocieerd met katabolisme is het vrijkomen van energie in de vorm van ATP. De essentiële functie van co-enzym A is het overbrengen van acylgroepen. In dit proces brengt CoA enerzijds een verbinding tot stand met het over te dragen acylresidu en anderzijds verbindingen met belangrijke enzymen van intermediair metabolisme. Op deze manier kunnen zowel de acylgroepen als de enzymen worden geactiveerd, waardoor ze in voldoende mate bepaalde chemische reacties in het lichaam kunnen ondergaan. Zonder co-enzym A zouden de bindingspartners veel reactiever zijn. Acylgroepoverdracht door co-enzym A verloopt als volgt. In een eerste stap neemt co-enzym A, losjes gebonden aan een apoenzym - eiwitgedeelte van een enzym - een acylgroep over van een geschikte donor, zoals pyruvaat, alkaan of vetzuren​ De binding tussen CoA en de acyl vindt plaats tussen de SH-groep (thiolgroep) van de cysteaminerest van het co-enzym A-molecuul en de carboxylgroep (COOH) van de acyl. Deze binding wordt een thioesterbinding genoemd. Het bevat veel energie en heeft een hoog potentieel voor groepsoverdracht. Bekende thioesterbindingen zijn bijvoorbeeld acetyl-, propionyl- en malonyl-CoA en het vetzuur-CoA-thioester. Ten slotte vertegenwoordigt de SH-groep van co-enzym A de reactieve groep, daarom wordt co-enzym A vaak afgekort als CoA -SH In een tweede stap splitst co-enzym A zich af van het ene apoenzym in verband met het acylresidu als acyl-CoA en wordt het overgedragen naar een ander apoenzym. In een laatste stap draagt ​​het enzymgebonden CoA de acylgroep over naar een geschikte acceptor, zoals oxaalacetaat of vetzuursynthase. Tussen het verwerven en vrijgeven van de acylgroep door CoA kunnen ook meerdere enzymgekatalyseerde reacties optreden. De structuur van de acylgroep kan bijvoorbeeld worden veranderd tijdens binding aan co-enzym A, bijvoorbeeld de enzymatische omzetting van propionzuur in succinaat. Bijdrage van pantotheenzuur als co-enzym A aan het aminozuurmetabolisme Enzymatische synthese van:

Enzymatische afbraak van:

  • isoleucine, leucine en tryptofaan tot acetyl-CoA.
  • Valine tot methylmalonyl-CoA
  • Isoleucine tot propionyl-CoA
  • Fenylalanine, tyrosine, lysine en tryptofaan tot acetoacetyl-CoA
  • Leucine tot 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA

Pantotheenzuur blijft een centrale rol spelen in de

Wijziging van cellulair eiwitten​ Acyl- en acetyleringsreacties kunnen de activiteit, structuur en lokalisatie van eiwitten sterk beïnvloeden. De meest voorkomende modificatie is de overdracht van acetylgroepen door CoA naar het N-terminale uiteinde van een peptideketen, meestal naar methionine, alanine of serine.Als een mogelijke functie van deze acetylering staat de bescherming van cellulaire eiwitten tegen proteolytische afbraak ter discussie. acetylcholine, pantotheenzuur is essentieel voor de vorming van taurine en 2-aminoethaansulfonzuur, respectievelijk. Taurine is een stabiel eindproduct in het metabolisme van de zwavel-bevattende aminozuren cysteïne en methionine​ De aminozuurachtige verbinding werkt enerzijds als een neurotransmitter (boodschappersubstantie) en dient anderzijds om de vloeistof te stabiliseren evenwicht in de cellen. In aanvulling op, taurine neemt deel aan het onderhoud van de immuunsysteem en voorkomt ontstekingen.

Acetyl co-enzym A

Voor intermediair metabolisme, het meest significant ester van co-enzym A wordt geactiveerd azijnzuur, acetyl-CoA. Het is het eindproduct van katabool koolhydraat-, vet- en aminozuur- of eiwitmetabolisme. Acetyl-CoA gevormd uit koolhydratenkunnen vetten en eiwitten in de citraatcyclus worden geïntroduceerd door overdracht van de acetylgroep naar oxaalacetaat door CoA-afhankelijke citraatsynthase om citraat te vormen, waar het volledig kan worden afgebroken tot koolstof dioxide en water om energie op te leveren in de vorm van ATP. Het belangrijkste CoA-derivaat in de citraatcyclus is geactiveerd barnsteenzuur, succinyl-CoA. Het wordt gevormd uit alfa-ketoglutaraat als resultaat van een decarboxyleringsreactie door CoA-afhankelijke alfa-ketoglutaraat dehydrogenase. Door de werking van een ander CoA-afhankelijk enzym leidt de reactie van succinyl-CoA met glycine tot de vorming van delta-aminolevulinezuur. De laatste is de voorloper van de corrinring in vitamine B12 en de porfyrinering in cytochromen evenals heemeiwitten, zoals hemoglobine. in pantotheenzuur tekort, bloedarmoede (bloedarmoede) komt voor bij dierproeven vanwege het tekort aan hemoglobineNaast katabole metabolische processen is acetyl-CoA betrokken bij de volgende syntheses:

  • Vetzuren, triglyceriden en fosfolipiden.
  • Ketonlichamen - acetoacetaat, aceton en beta-hydroxyboterzuur.
  • Steroïden, zoals cholesterol, galzuren, ergosterol - voorloper van respectievelijk ergocalciferol en vitamine D2, bijnier en seks hormonen.
  • Alle componenten die zijn samengesteld uit isoprenoïde eenheden, zoals respectievelijk ubiquinon en co-enzym Q, met lipofiele isoprenoïde zijketen - mevalonzuur is de isoprenoïde precursor en wordt gevormd door condensatie van drie acetyl-CoA-moleculen.
  • Heme - een ijzerhoudend porfyrinecomplex dat als prothetische groep wordt aangetroffen in eiwitten die bekend staan ​​als cytochromen; belangrijkste afgeleide hemoproteïnen omvatten hemoglobine (bloedpigment), myoglobine en de cytochromen van de mitochondriale ademhalingsketen en geneesmiddelafbrekende systemen - P450
  • Acetylcholine, een van de belangrijkste neurotransmitters in de hersenen - het bemiddelt bijvoorbeeld de overdracht van excitatie tussen zenuw en spier op de neuromusculaire eindplaat en de overdracht van de eerste naar de tweede van de twee zenuwcellen die in serie zijn verbonden in de autonome zenuwcel. zenuwstelsel, dwz in zowel het sympathische als het parasympathische zenuwstelsel
  • Vorming van suikers van belangrijke componenten van glycoproteïnen en glycolipiden, zoals N-acetylglucosamine, N-acetylgalactosamine en N-acetylneuroaminezuur - glycoproteïnen dienen bijvoorbeeld als structurele componenten van celmembranen, van slijm (slijm) van verschillende slijmvliezen, van hormonen zoals thyrotropine, van immunoglobulinen en interferonen, en voor celinteractie via membraaneiwitten; glycolipiden zijn ook betrokken bij de constructie van celmembranen

Bovendien reageert acetyl-CoA met drugs, zoals sulfonamiden, die moeten worden geacetyleerd voor hun uitscheiding in de lever​ Zo draagt ​​acetyl-CoA bij aan de ontgifting of drugs. Acetylering van peptide hormonen tijdens hun splitsing van de polypeptidevoorloper beïnvloedt hun activiteit op verschillende manieren. Epinefrine wordt bijvoorbeeld geremd in zijn activiteit als gevolg van de overdracht van een acetylgroep naar het N-terminale uiteinde van de peptideketen, terwijl het melanocytstimulerend hormoon-MHS wordt geactiveerd door acetylering.Voorbeelden van CoA-afhankelijke enzymen van intermediair metabolisme betrokken bij de vorming en afbraak van acetyl-CoA:

  • Pyruvaat dehydrogenase - na glycolyse (glucose afbraak), leidt dit enzymcomplex tot de oxidatieve decarboxylering van pyruvaat tot acetyl-CoA.
  • Acetyl-CoA-carboxylase - omzetting van acetyl-CoA in malonyl-CoA voor vetzuursynthese.
  • Acyl-CoA dehydrogenase, t-enol-CoA hydratase, beta-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, thiolase - afbraak van verzadigde vetzuren in het kader van beta-oxidatie tot acetyl-CoA; bij bèta-oxidatie worden altijd achtereenvolgens twee koolstofatomen afgesplitst van een vetzuur in de vorm van acetyl-CoA - bijvoorbeeld de afbraak van verzadigd palmitinezuur - C16: 0 - er worden acht moleculen acetyl-CoA gevormd
  • Thioloase, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-reductase - HMG-reductase - het voormalige enzym leidt tot de omzetting van acetyl-CoA in 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA, dat verder kan reageren om ketonlichamen te vormen; HMG-reductase reduceert HMG-CoA tot mevalonaat voor de synthese van steroïden die behoren tot lipiden, zoals cholesterol.

Acyl co-enzym A

Acyl-CoA is de naam voor een geactiveerd vetzuurresidu zuren relatief inert zijn, moeten ze eerst door CoA worden geactiveerd voordat ze reacties kunnen ondergaan. Het enzym dat cruciaal is voor activering is acyl-CoA-synthetase, ook bekend als thiokinase, een CoA-afhankelijk enzym. Thiokinase leidt tot de vorming van acyladenylaat door de toevoeging van ATP aan de carboxylgroep van het vetzuur met de splitsing van twee fosfaat residuen van de ATP. In dit proces is het adenosine trifosfaat wordt omgezet in adenosinemonofosfaat - AMP. Vervolgens wordt het AMP afgesplitst van het acyladenylaat en wordt de energie die bij dit proces vrijkomt, gebruikt voor de verestering van het acylgedeelte met co-enzym A. Deze stap wordt ook gekatalyseerd door thiokinase. zuren zijn in staat tot reacties, zoals bèta-oxidatie, alleen in de vorm van de energierijke verbinding met CoA Voor bèta-oxidatie - afbraak van verzadigde vetzuren zuren - het acyl-CoA moet naar de mitochondriale matrix worden getransporteerd. Vetzuren met lange ketens kunnen alleen het binnenste mitochondriale membraan passeren met behulp van het transportmolecuul L-carnitine. CoA draagt ​​de acylgroep over naar carnitine, dat de vetzuurrest naar de mitochondriale matrix transporteert. Daar wordt de acylgroep gebonden door co-enzym A, zodat acyl-CoA weer aanwezig is. In de mitochondriale matrix begint de eigenlijke bèta-oxidatie. Het gebeurt stapsgewijs in een zich herhalende reeks van vier afzonderlijke reacties. De producten van een enkele reeks van de vier afzonderlijke reacties bevatten een vetzuurmolecuul dat twee is koolstof atomen korter in de vorm van acyl-CoA en een acetylresidu gebonden aan co-enzym A, dat is samengesteld uit de twee C-atomen van het vetzuur die zijn afgesplitst. het vetzuur, dat twee C-atomen kleiner is, wordt teruggevoerd naar de eerste stap van bèta-oxidatie en ondergaat een hernieuwde verkorting. Deze reactiesequentie wordt herhaald totdat twee acetyl-CoA-moleculen aan het einde overblijven. Deze kunnen de citraatcyclus ingaan voor verdere afbraak of worden gebruikt voor de synthese van ketonlichamen of vetzuren. Naast de overdracht van acetylgroepen is ook de overdracht van acylresten door co-enzym A belangrijk. Acyleringen met het verzadigde C14-vetzuur myristinezuur komen vaak voor, waarbij de acylrest gebonden is aan een N-terminale glycinerest van een eiwit, zoals cytochroomreductase en proteïnekinase. CoA draagt ​​ook de acyl over van het C16-vetzuur palmitinezuur naar een serine of cysteïne residu van eiwitten, zoals de ijzer transferrine receptor, de insuline receptor en membraanglycoproteïnen van cellen van de immuunsysteemVermoedelijk dienen deze acyleringen om het eiwit te laten binden aan biomembranen. Verder wordt besproken dat de overdracht van acylgroepen het vermogen van het eiwit beïnvloedt om deel te nemen aan regulerende stappen van signaaltransductie.

4-Phosphopantetheine als co-enzym van vetzuursynthase

Naast het belang ervan als bouwsteen van co-enzym A, heeft pantotheenzuur in de vorm van fosfopantetheïne een belangrijke functie als prothetische groep van het acyldragereiwit (ACP) van vetzuursynthase. Vetzuursynthase vertegenwoordigt een multifunctioneel eiwit dat door vouwen in verschillende ruimtelijke secties is verdeeld. Elk van deze secties bezit een van de in totaal zeven enzymatische activiteiten. Een van deze secties bestaat uit het acyl-dragereiwit, dat een perifere SH-groep bevat die wordt gevormd door een cysteïnylrest en een centrale SH-groep. 4 '-fosfopantetheine vormt de centrale SH-groep door covalent gebonden te zijn aan zijn fosfaat groep aan het serineresidu van de ACP. De biosynthese van verzadigde vetzuren verloopt in een geordende cyclische volgorde, waarbij het te synthetiseren vetzuur op zijn beurt wordt aangeboden aan de afzonderlijke enzymsecties van vetzuursynthase. Tijdens de synthese heeft de terminale SH-groep van 4 '-fosfopantetheïne de rol van acceptor voor het malonylresidu dat tijdens elke behandeling moet worden opgenomen. Daarnaast dient het als drager voor het groeiende vetzuur. Enzym A is ook betrokken bij de vorming van vetzuren en hun opname in bijvoorbeeld sfingolipiden of fosfolipiden [4, 10. Sfingolipiden zijn bouwstenen van myeline (myeline schede van een neuron, dwz een zenuwcel) en zijn dus belangrijk voor de transductie van zenuwsignalen. fosfolipiden behoren tot de membraanlipidenfamilie en vormen de hoofdcomponent van de lipidedubbellaag van een biomembraan.Voor de start van de vetzuurbiosynthese draagt ​​CoA een acetylgroep over aan een enzymatische SH-groep en een malonylresidu aan het enzymgebonden 4 fosfopantetheine van vetzuursynthase.Condensatie treedt op tussen de acetyl- en malonylradicalen, wat leidt tot de vorming van een bèta-ketoacylthioester met de eliminatie of kooldioxide​ Een vermindering, eliminatie of wateren een andere reductie resulteert in een verzadigde acylthioester. Bij elke cyclische cyclus wordt de vetzuurketen verlengd met twee koolstofatomen. Om één mol C16- of C18-vetzuur te synthetiseren, is één mol acetyl-CoA nodig als starter en zeven of acht mol malonyl-CoA als leveranciers van aanvullende C2-eenheden.