Glucosaminesulfaat: definitie, synthese, absorptie, transport en distributie

Glucosamine sulfaat (GS) is een monosaccharide (eenvoudig suiker) en behoort tot de koolhydraten​ Het is een afgeleide (afstammeling) van D-glucose (dextrose), waarvan GS alleen verschilt in de substitutie (vervanging) van de hydroxy (OH) groep op de tweede koolstof (C) atoom door een amino (NH2) groep - amino suiker, NS-glucosamine - en in aanwezigheid van een sulfaatgroep (SO4) - D-glucosaminesulfaat - gebonden aan de NH2-groep. Glucosamine - meestal in de vorm van N-acetylglucosamine (GlcNAc) of glucosaminesulfaat - is het basismolecuul van glycosaminoglycanen, die mucopolysacchariden die bestaan ​​uit zich herhalende (zich herhalende) disaccharide (twee-suiker) eenheden (uronzuur + aminosuiker) en de koolhydraatzijketens van proteoglycanen met hoog molecuulgewicht (geglycosyleerde glycoproteïnen, die belangrijke componenten zijn van de extracellulaire matrix (extracellulaire matrix, intercellulaire substantie, ECM, ECM), vooral van bot, kraakbeen en pezen​ Afhankelijk van de samenstelling van de disaccharide-eenheden kunnen verschillende glycosaminoglycanen van elkaar worden onderscheiden - hyaluronzuur (glucuronzuur + N-acetylglucosamine), chondroïtinesulfaat en dermatansulfaat (glucuronzuur of iduronzuur + N-acetylgalactosamine), heparine en heparansulfaat (glucuronzuur of iduronzuur + N-acetylglucosamine of glucosaminesulfaat) en keratansulfaat (galacturonzuur + N-acetylglucosamine). Alle glycosaminoglycanen hebben gemeen dat ze een negatieve lading hebben en dus aantrekken natrium ionen (Na2 +), die op hun beurt water instroom. Om deze reden kunnen glycosaminoglycanen binden water, die een essentiële rol speelt, vooral voor de functionaliteit van articulaire kraakbeen​ Met de leeftijd, de lading dichtheid van glycosaminoglycanen neemt af en hun water-bindend vermogen neemt af, waardoor kraakbeen weefsel om hardheid en elasticiteit te verliezen en structurele veranderingen die optreden. Ten slotte neemt het risico op artritis toe met de leeftijd.

Synthese

Glucosamine wordt in het menselijk organisme gesynthetiseerd (gevormd) uit D-fructose-6-fosfaat en het aminozuur L-glutamine. Terwijl de fructose molecuul als hexose (C6-lichaam) vormt het basismoleculaire skelet, glutamine levert de aminogroep. De biosynthese van glucosamine begint met de overdracht van de NH2-groep van glutamine naar de C5 body van fructose-6-fosfaat door glutamine-fructose-6-fosfaat transaminase, zodat glucosamine-6-fosfaat wordt gevormd na daaropvolgende isomerisatie. Dit wordt gevolgd door defosforylering (splitsing van de fosfaat groep) aan glucosamine en binding van een hydrochloride (HCl) groep aan zijn aminogroep - glucosamine hydrochloride - die wordt vervangen door een sulfaatgroep - glucosaminesulfaat - in de volgende stap. In de context van therapeutische toepassing worden respectievelijk glucosamine en glucosaminehydrochloride en glucosaminesulfaat industrieel geproduceerd. Het uitgangsmateriaal is chitine (Grieks chiton "ondervacht, schelp, schild") - een stikstof (N) -bevattende polysaccharide die wijdverspreid is in de natuur, vooral in de dieren- en schimmelrijken, die het hoofdbestanddeel is van het exoskelet van veel geleedpotigen (geleedpotigen), een onderdeel van de radula (monddelen) van veel weekdieren en een celwandcomponent van sommige schimmels. De raamwerkstof chitine is samengesteld uit verschillende monomeren (tot 2,000), voornamelijk N-acetyl-D-glucosamine (GlcNAc), maar kan ook D-glucosamine-eenheden bevatten. De monomeren zijn met elkaar verbonden door ß-1,4-glycosidebindingen. Voor industriële glucosaminesynthese wordt chitine voornamelijk verkregen als secundaire grondstof uit visserijafval van schaaldieren, zoals krabben en garnalen. Hiervoor worden geplette rivierkreeftjes en krabschalen door middel van proteïne ontdaan natrium hydroxide-oplossing (2 mol NaOH / l) en bevrijd van kalkcomponenten onder invloed van zoutzuur (4 mol HCl / l). Het resulterende polymeerchitine wordt behandeld met heet zoutzuur om het hydrolytisch te splitsen (door reactie met water) in zijn monomeren en om ze te deacetyleren (splitsing van de acetylgroep uit GlcNAc; als de acetyleringsgraad <50% is, wordt dit aangeduid als chitosan), wat aanleiding geeft tot talrijke D-glucosamine moleculen​ Binding van HCl- of SO4-groepen aan de aminogroepen van glucosamine moleculen resulteert in respectievelijk D-glucosaminehydrochloriden of D-glucosaminesulfaten. Glucosamine is het voorkeurssubstraat voor de biosynthese van glycosaminoglycanen. Na amidering en isomerisatie van fructose-6-fosfaat tot glucosamine-6-fosfaat wordt dit laatste door glucosamine-6-fosfaat N-acetyltransferase geacetyleerd tot N-acetylglucosamine-6-fosfaat , wordt geïsomeriseerd (omgezet) in N-acetylglucosamine-1-fosfaat door N-acetylglucosamine-fosfoglucomutase en omgezet in UDP-N-acetylglucosamine (UDP-GlcNAc) door uridinedifosfaat (UDP) -N-acetylglucosaminefosforylase, dat op zijn beurt kan worden omgezet naar UDP-N-acetylgalactosamine (UDP-GalNAc) door UDP-galactose 4-epimerase. Het nucleotide UDP levert de nodige energie om het GlcNAc- of GalNAc-molecuul over te brengen naar een uronzuur en zo de disaccharide-eenheden van glycosaminoglycanen te synthetiseren, zoals hyaluronzuur, chondroïtinesulfaat/ dermataansulfaat en keratansulfaat. Om te biosynthetiseren heparine en heparansulfaat, wordt het GlcNAc-residu gedeeltelijk gedeacetyleerd en gesulfateerd tot glucosaminesulfaat. Met de leeftijd neemt het vermogen om zelf glucosamine in voldoende hoeveelheden te produceren af, wat wordt geassocieerd met een verminderde glycosaminoglycansynthese. Om deze reden is verouderd gewrichtskraakbeen onderhevig aan structurele veranderingen en verliest het steeds meer zijn functie als schokken absorber. Bijgevolg lopen ouderen een verhoogd risico om zich te ontwikkelen osteoartritis en andere jichtige veranderingen.

Resorptie

Er is tot op heden zeer weinig bekend over het mechanisme van de darm (waarbij de darmen betrokken zijn) absorptie (opname) van glucosamine en glucosaminesulfaat. Er zijn aanwijzingen dat glucosamine enterocyten (cellen van de dunne darm) binnendringt epitheel) bovenin dunne darm door een actief proces met transmembraantransport eiwitten (vervoerders). Een essentiële rol lijkt te worden gespeeld door de natrium/glucose cotransporter-1 (SGLT-1), die D-glucose en D-glucosederivaten, waaronder D-glucosamine, samen met natriumionen transporteert door middel van een symport (gerectificeerd transport) vanuit de twaalfvingerige darm naar het ileum. Voor de absorptie van glucosaminesulfaat, is een enzymatische splitsing van de sulfaatgroep nodig in het darmlumen of aan het borstelgrensmembraan van de enterocyten om te worden geïnternaliseerd (intern opgenomen) door de SGLT-1 in de vorm van glucosamine. De SGLT-1 wordt uitgedrukt in afhankelijkheid van het luminale substraat concentratie - wanneer de substraattoevoer hoog is, wordt de intracellulaire expressie van het dragersysteem en de opname ervan in het apicale (tegenover het intestinale lumen) enterocytmembraan verhoogd, en wanneer de substraattoevoer laag is, wordt deze verminderd. In dit proces strijden substraten om SGLT-1-bindingsplaatsen, zodat bijvoorbeeld glucosamine wordt verdrongen van de plaats van absorptie bij hoog luminaal glucose concentraties. De drijvende kracht van SGLT-1 is een elektrochemische, naar binnen gerichte cellulaire natriumgradiënt, die wordt gemedieerd door de natrium (Na +) /kalium (K +) - ATPase, gelegen in het basolaterale (tegenover de bloed schepen) celmembraan, en wordt geactiveerd door consumptie van ATP (adenosine trifosfaat, universeel energieleverend nucleotide) katalyseert (versnelt) het transport van Na + -ionen van de darmcel naar de bloedbaan en K + -ionen naar de darmcel. Naast het apicale enterocytmembraan bevindt SGLT-1 zich ook in de proximale tubulus van de nier (het grootste deel van de niertubuli), waar het verantwoordelijk is voor de reabsorptie van glucose en glucosamine. In enterocyten (cellen van de dunne darm epitheel), treedt enzymatische resulfatie (aanhechting van sulfaatgroepen) van glucosamine aan glucosaminesulfaat op, hoewel dit ook kan voorkomen bij lever en andere organen. Het transport van glucosamine en glucosaminesulfaat van enterocyten door het basolaterale celmembraan in de bloedbaan (portal ader) wordt bereikt door glucosetransporter-2 (GLUT-2). Dit dragersysteem heeft een hoge transportcapaciteit en lage substraataffiniteit, zodat naast glucose en glucosederivaten, galactose en fructose worden ook vervoerd. GLUT-2 is ook gelokaliseerd in lever en bètacellen van de alvleesklier (insuline-producerende cellen van de alvleesklier), waar het zowel zorgt voor opname van koolhydraten in de cellen als voor afgifte in de bloedbaan. Volgens farmacokinetische studies is de opname van oraal toegediend glucosamine en glucosaminesulfaat in de darmen snel en bijna volledig (tot 98%). kies massa of moleculaire grootte vergeleken met glycosaminoglycanen - het GS-molecuul is ongeveer 250 keer kleiner dan het chondroïtinesulfaat molecuul. De absorptiesnelheid van chondroïtinesulfaat wordt geschat op slechts 0-8%.

Transport en distributie in het lichaam

Studies met radioactief gelabelde, oraal toegediende glucosamine en glucosaminesulfaat toonden aan dat deze stoffen snel verschijnen in de bloed na snelle absorptie en worden snel opgenomen door weefsels en organen. De aminosuikers worden bij voorkeur opgenomen in gewrichtsstructuren, vooral in de extracellulaire (buiten de cel) matrix (extracellulaire matrix, intercellulaire substantie, ECM, ECM) van kraakbeen, ligamenten en pezen​ Daar is glucosaminesulfaat de overheersende vorm omdat vrije glucosamine enzymatische sulfatering ondergaat (aanhechting van sulfaatgroepen). In het gewricht stimuleert glucosaminesulfaat de synthese van kraakbeencomponenten en synoviale vloeistof (gewrichtsvloeistof). Bovendien leidt GS tot een verhoogde opname van zwavel, een essentieel element voor gewrichtsweefsels, waar het verantwoordelijk is voor het stabiliseren van de extracellulaire matrix van gewrichtsstructuren. Door anabole (opbouw) processen te bevorderen en katabole (afbraak) processen in gewrichtskraakbeen te remmen, reguleert glucosaminesulfaat de dynamiek evenwicht van kraakbeen opbouwen en afbreken. Ten slotte is GS essentieel voor het behoud van de gewrichtsfunctie en wordt het gebruikt als dieet aanvullen of chondroprotectant (stoffen die kraakbeen beschermen en de afbraak van kraakbeen remmen met ontstekingsremmende effecten) bij artritische aandoeningen. In doses van 700-1,500 mg per dag vertoont GS symptoommodificerende activiteit met een goede verdraagbaarheid en gaat het de progressie van osteoartritis​ Behandeling met 1,500 mg oraal toegediende GS verminderde bijvoorbeeld de 0.31 mm vernauwing van de kniegewricht ruimte verwacht bij patiënten met gonartrose (kniegewricht osteoartritis) met 70% binnen drie jaar. GS-opname in gewrichtskraakbeen volgt een actief mechanisme via transmembraandragers - evenals het transport van glucosaminesulfaat naar het lever en nier​ De meeste andere weefsels nemen de aminosuiker op door passieve diffusie. In bloed plasma is de verblijftijd van glucosamine en glucosaminesulfaat erg kort - enerzijds door snelle opname in weefsels en organen en anderzijds door opname (opname) in plasma eiwitten, zoals alfa- en bèta-globuline. Volgens farmacokinetische studies heeft oraal toegediende glucosamine een plasma concentratie 5 keer lager dan parenteraal (intraveneus of intramusculair) toegediende glucosamine. Dit is te wijten aan first-pass metabolisme in de lever, die alleen orale glucosamine ondergaat. Als onderdeel van het first-pass-effect wordt een hoog gehalte aan glucosamine afgebroken tot kleiner moleculen en uiteindelijk ook koolstof dioxide, water en ureum, waardoor slechts een klein deel van glucosamine onveranderd blijft en in de bloedbaan terechtkomt.

afscheiding

Glucosaminesulfaat wordt voornamelijk via de nieren in de urine uitgescheiden (~ 30%), voornamelijk in de vorm van glucosamine. Vanwege de bijna volledige opname in de darmen is de uitscheiding van GS in de ontlasting (ontlasting) slechts ongeveer 1%. In mindere mate GS eliminatie komt ook voor in de luchtwegen.