Foliumzuur (foliumzuur): definitie, synthese, absorptie, transport en distributie

Foliumzuur of foliumzuur (synoniemen: vitamine B9, vitamine B11, vitamine M) is de algemeen term voor een hydrofiel (water-oplosbare) vitamine. Wetenschappelijke interesse in deze vitamine begon in 1930, toen een factor werd ontdekt door Lucy Wills in lever, gist en spinazie met groeibevorderende en antianemische (voorkomt bloedarmoede) Effecten. In 1938 toonde Day in experimenten met apen aan dat er een passend gebrek was dieet triggert de symptomen van bloedarmoede (bloedarmoede) en dat deze kunnen worden geëlimineerd door toediening van gist en lever voorbereidende werkzaamheden. Deze genezende factor zit in gist en lever heette aanvankelijk vitamine M (aap). De isolatie van deze factor uit spinazieblaadjes werd in 1941 bereikt door Snell et al. Afgeleid van de Latijnse term folium (= blad), kreeg deze stof de naam “foliumzuur​ In moderne tijden is het echter bekend dat de groeistimulerende en antianemische (preventie bloedarmoede) factor die oorspronkelijk werd genoemd foliumzuur komt niet in de natuur voor in de vorm die het doet en dat zijn isolatie een kunstmatig product was. Foliumzuur heeft een heterocyclische structuur bestaande uit een stikstof-bevattende pteridinering gekoppeld aan de aminogroep van de para-aminobenzoëzuurring via zijn methylgroep op het C6-atoom - pteronzuur. Een glutaminezuurmolecuul is via een peptidebinding (binding tussen een carboxyl- en aminogroep) aan het carboxyluiteinde van p-aminobenzoëzuur gehecht. De chemische naam van foliumzuur is daarom pteroylmonoglutaminezuur of pteroylmonoglutamaat (PteGlu). Foliumzuur, dat niet in de natuur voorkomt, is duidelijk te onderscheiden van folaten [5-8, 11, 17]. Folaten maken deel uit van biologische systemen en komen dus van nature voor in voedingsmiddelen. In vergelijking met foliumzuur bestaan ​​folaten ook uit een pteridine- en p-aminobenzoaatmolecuul - pteronzuur - en een glutamaat residu. De laatste kan echter worden geconjugeerd aan zijn gamma-carboxylgroep met verder glutamaat moleculen, resulterend in pteroylmonoglutamaat (PteGlu) of pteroylpolyglutamaat (PteGlu2-7), afhankelijk van het aantal glutamylresiduen. De pteridinering is aanwezig in geoxideerde, gedihydrogeneerde (toevoeging van 2 waterstof atomen) of tetrahydrogeneerde (toevoeging van 4 waterstofatomen) vormen, respectievelijk. Ten slotte verschillen folaten onderling door de lengte van de glutamylketen, de mate van hydrogenering (aantal waterstof atomen) van het pteridinemolecuul en de vervanging (uitwisseling) van verschillende C1-eenheden (1-koolstof eenheden), zoals methyl, formaldehyde, en formiaatresten, op de N5- en N10-atomen [1-3, 9, 10, 15, 18, 21]. De biologisch actieve vorm van vitamine B9 is 5,6,7,8-tetrahydrofolaat (THF) en zijn derivaten (derivaten). THF is de belangrijkste co-enzymvorm en fungeert als acceptor (ontvanger) en zender van C1-groepen, zoals methylgroepen, hydroxymethylgroepen (geactiveerd formaldehyde) en formylgroepen (geactiveerd mierenzuur), vooral in het metabolisme van eiwitten en nucleïnezuren [1-3, 9, 15, 18]. De C1-residuen afkomstig van verschillende metabolische reacties worden gebonden aan THF - THF-C1-verbinding - en met zijn hulp overgedragen aan geschikte acceptoren (ontvangers). De verschillende THF-C1-verbindingen, die verschillen in oxidatietoestand, zijn in elkaar om te zetten. De volgende THF-C1-verbindingen komen voor in het menselijk organisme.

  • THF met het C1-residuformiaat (mierenzuur).
    • 10-formyl THF
    • 5-formyl-THF
    • 5,10-methenyl-THF
    • 5-formimino-THF
  • THF met het C1-residu formaldehyde (methaan).
    • 5,10-methyleen THF
  • THF met het C1-residu methanol
    • 5-methyl-THF

Foliumzuur heeft de hoogste stabiliteit en oxidatietoestand in vergelijking met natuurlijke folaatverbindingen en wordt bijna kwantitatief (volledig) als zuivere stof opgenomen. Om deze reden wordt het na synthetische productie gebruikt in vitamine preparaten, medicijnen en voedselverrijking.Ondertussen is het ook mogelijk om natuurlijke folaten synthetisch te produceren, zoals het monoglutamaat 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF, calcium L-methylfolaat) Volgens de resultaten van studies over biobeschikbaarheid en verlagen van homocysteïne niveaus (natuurlijk voorkomend aminozuur, dat in concentratie kan beschadigen bloed schepen), is de biologisch actieve vorm 5-MTHF equivalent aan foliumzuur - 1 µg 5-MTHF is equivalent (equivalent) aan 1 µg synthetisch foliumzuur. Langetermijnstudies die de invloed van de administratie van foliumzuur of 5-MTHF op het foliumzuur concentratie in erytrocyten (rood bloed cellen) vertoonden zelfs een significante superioriteit van natuurlijk 5-MTHF. aangezien er volgens het wetenschappelijke panel van de Europese Autoriteit voor voedselveiligheid (engl.: Europese Autoriteit voor voedselveiligheid, EFSA 2004) geen zorgen zijn over de veiligheid tegen het gebruik van 5-MTHF. als een bron van foliumzuur in voedingsmiddelen, en de synthetiseerbare natuurlijke vorm is goedgekeurd voor gebruik in dieetvoeding en supplementen sinds februari 2006 kan 5-MTHF worden gebruikt in plaats van foliumzuur.

Absorptie

Folaten komen voor in zowel dierlijk als plantaardig voedsel, waar ze aanwezig zijn als pteroylmonoglutamaten, maar voornamelijk als pteroylpolyglutamaten (60-80%). Deze moeten enzymatisch worden gesplitst in het twaalfvingerige darm en proximaal jejunum ervoor absorptie​ Hydrolyse (splitsing door reactie met water) vindt plaats door een gamma-glutamyl carboxypeptidase (conjugase) aan het borstelgrensmembraan van enterocyten (cellen van de darm epitheel), dat polyglutamylfolaat omzet in monoglutamylfolaat. De laatste wordt in de darm opgenomen slijmvlies cellen (mucosale cellen van de darm) door een actieve glucose- en natrium-afhankelijk dragermechanisme volgens verzadigingskinetiek. 20-30% van de monoglutamylfolaten wordt geabsorbeerd (opgenomen) via een passief transportmechanisme dat onafhankelijk is van folaat dosis [1-3, 10, 18, 20, 21]. Terwijl pteroylmonoglutamaten, zoals synthetisch foliumzuur, bijna volledig worden geabsorbeerd (> 90%), hebben polyglutamaatverbindingen een absorptie snelheid van slechts ongeveer 20% vanwege onvolledige enzymatische splitsing als gevolg van beperkte conjugase-activiteit [2, 5-8, 10-12, 16, 18]. Aangezien het foliumzuurgehalte en de verhouding van mono- en polyglutamaten in individuele voedingsmiddelen sterk variëren en het vitamineverlies tijdens de bereiding van voedsel moeilijk te berekenen is, is het niet mogelijk om precieze informatie te geven over het werkelijke foliumzuur. absorptie​ Volgens de huidige referentiewaarden, a biobeschikbaarheid van ongeveer 50% kan worden aangenomen voor de foliumzuurverbindingen in voedsel. De verschillende absorptiesnelheid van mono- en polyglutaminezuurverbindingen leidt tot de term folaat-equivalent (FE). De equivalente term wordt als volgt gedefinieerd.

  • 1 µg FÄ = 1 µg foliumzuur uit de voeding.
  • 1 µg foliumzuur in de voeding = 0.5 µg synthetisch foliumzuur
  • 1 µg synthetisch foliumzuur = 2 µg folaat uit de voeding (of 2 µg FÄ).

De opname van vitamine B9 is een pH-afhankelijk proces met een maximale opname bij pH 6.0. Naast de pH, de afgifte van folaten uit de celstructuur, het type voedselmatrix (voedseltextuur) en de aanwezigheid van andere voedingsingrediënten, zoals biologische zuren, foliumzuurbindend eiwitten, reducerende stoffen, en conjugase-remmende factoren, beïnvloeden ook de biobeschikbaarheid van vitamine B9. Folaten uit dierlijk voedsel worden dus beter geabsorbeerd dan uit voedsel van plantaardige oorsprong omdat ze binden aan eiwitten​ Geabsorbeerd monoglutamylfolaat wordt omgezet in enterocyten (cellen van de darm epitheel) door twee reductiestappen via 7,8-dihydrofolaat (DHF) naar het metabolisch actieve 5,6,7,8-THF, dat via het portaal de lever bereikt ader gedeeltelijk in gemethyleerde (5-MTHF) en geformyleerde (10-formyl-THF) vormen, maar hoofdzakelijk zonder C1-substituent als vrij THF.

Transport en distributie in het lichaam

In de lever vindt methylering van tetrahydrofolaat plaats. Er treden ook kleine formyleringsreacties op, zodat vitamine B9 in de bloed voornamelijk als 5-MTHF (> 80%) en in mindere mate als 10-formyl-THF en vrij THF. Terwijl de 10-formyl-THF concentratie het serum is constant bij gezonde volwassenen, het is verhoogd in snelgroeiende weefsels. In bloedserum bevat 50-60% van de folaatverbindingen met lage affiniteit (binding sterkte) zijn niet specifiek gebonden aan albumine, alfa-macroglobuline en transferrineBovendien bestaat er een specifiek folaatbindend eiwit dat serumfolaten met hoge affiniteit bindt, maar slechts in zeer kleine hoeveelheden (picogram (pg) bereik). De belangrijkste functie van dit bindende eiwit is om geoxideerde folaten naar de lever te transporteren, waar reductie tot het biologisch actieve THF plaatsvindt. De observatie die vrouwen nemen orale anticonceptiva (anticonceptiepillen) en tijdens zwangerschap een hogere folaatbinding hebben eiwitten dan mannen en kinderen suggereert een hormonale invloed. foliumzuurspiegels in het serum variëren van 7-17 ng / ml onder basale omstandigheden en worden bepaald door het tijdstip van de laatste voedselinname (duur van onthouding van voedsel), het niveau van de inname van foliumzuur en de individuele folaattoevoer . Circulerende monoglutamylfolaten in het bloed, voornamelijk 5-MTHF, worden opgenomen in erytrocyten (rode bloedcellen) en perifere cellen volgens de wetten van de verzadigingskinetiek, met een speciaal dragereiwit gelokaliseerd in de celmembraan bemiddeling bij transport. Gereduceerde folaten hebben een significant hogere affiniteit voor dit transmembraantransporteiwit dan geoxideerde folaten. De doorgang van monoglutamaatverbindingen van vitamine B9 door de bloed-hersenbarrière (fysiologische barrière aanwezig in de hersenen tussen het bloed circulatie en centraal zenuwstelsel) treedt waarschijnlijk ook op volgens de verzadigingskinetiek. De cerebrospinale vloeistof (CSF, cerebrospinale vloeistof) heeft een foliumzuurgehalte dat twee tot drie keer hoger is dan het bloedserum. Intracellulair worden de pteroylmonoglutamaten omgezet in de polyglutamaatvorm (PteGlu2-7), voornamelijk in penta- of hexaglutamaten, aangezien ze alleen in deze vorm kunnen worden bewaard of opgeslagen. Hiervoor moet 5-MTHF eerst worden gedemethyleerd (enzymatische splitsing van de methylgroep) - een proces dat vitamine B12-afhankelijk - zodat het vervolgens kan worden omgezet door polyglutamaatsynthetase (enzym dat glutamaat groepen). In erytrocyten (rode bloedcellen), polyglutamyl-THF, dat een hoge affiniteit heeft voor deoxyhemoglobine (zuurstof-deficiënte vorm van hemoglobine), bestaat voornamelijk uit 4-7 glutaminezuur moleculen​ De folaatconcentratie van erytrocyten is ongeveer 40 keer hoger dan het folaatgehalte in serum (200-500 ng / ml). In volwassen erytrocyten heeft vitamine B9 geen metabolische functies, maar alleen opslagfuncties. in tegenstelling tot reticulocyten ("Juveniele" erytrocyten), die aanzienlijke hoeveelheden foliumzuur bevatten (absorberen), rijpe erytrocyten (rode bloedcellen) zijn grotendeels ondoordringbaar (ondoordringbaar) voor foliumzuur. Om deze reden weerspiegelt de foliumzuurspiegel van erytrocyten de vitamine B9-status betrouwbaarder dan de sterk fluctuerende (fluctuerende) folaatspiegel in het serum. Vitamine B9 wordt in alle weefsels aangetroffen, en de distributie patroon toont een afhankelijkheid van de mitotische snelheid (celdelingssnelheid) van de weefsels - celsystemen met hoge delingssnelheden, zoals hematopoëtische en epitheelcellen, hebben hoge folaatconcentraties. Het totale lichaamsgehalte van foliumzuur bij mensen is 5-10 mg, waarvan de helft in de lever is gelokaliseerd, voornamelijk in de vorm van 5-MTHF en enigszins als 10-formyl-THF. De lever is het belangrijkste opslagorgaan en reguleert de toevoer naar andere organen. De biologische halfwaardetijd (tijd waarin de concentratie van een stof door biologische processen met de helft is afgenomen) van vitamine B9 is ongeveer 100 dagen. Vanwege de lage lichaamsreserves kunnen de serum-vitamine B9-spiegels slechts 3-4 weken worden gehandhaafd. op een foliumzuurvrij dieet​ Als het onthouden van foliumzuur via de voeding aanhoudt, na een daling van de serumfolaatconcentratie, oversegmentatie ('verschuiving naar rechts') van neutrofielen granulocyten (witte bloedcellen die deel uitmaken van de aangeboren immuunafweer) treedt op binnen 10-12 weken, na 18 weken, een afname van het erytrocytfolaatniveau en na 4-5 maanden, de manifestatie van megaloblastaire anemie (bloedarmoede met groter dan gemiddelde erytrocytvoorlopercellen die kernen bevatten en hemoglobine functie in het beenmerg), die wordt weergegeven in het bloedbeeld als hyperchrome, macrocytische anemie (synoniem: megaloblastaire anemie​ bloedarmoede (bloedarmoede) als gevolg van vitamine B12thiamine- of foliumzuurdeficiëntie, resulterend in verminderde erytropoëse (productie van rode bloedcellen)).

afscheiding

De hoeveelheid van 10-90 µg monoglutamylfolaat / dag die wordt uitgescheiden gal is onderworpen aan enterohepatische circulatie (lever-darm circulatie) en wordt bijna kwantitatief opnieuw geabsorbeerd dunne darm of resectie (chirurgische verwijdering) van bepaalde darmsegmenten belemmeren de enterale reabsorptie. De snel beschikbare, relatief grote gal (die de gal) folaatmonoglutamaatpool - de folaatconcentratie in de gal overtreft die in het bloedplasma met een factor 10 - reguleert samen met de kleine intracellulaire folaatpool (opslag in lever en extrahepatische weefsels) kortetermijnfluctuaties in de voedselvoorziening van vitamine B9 - folaat homeostase (handhaving van een constant folaatserumspiegel). Bij fysiologische (normaal voor metabolisme) inname van foliumzuur wordt slechts 1-12 µg (ongeveer 10-20% van de geabsorbeerde hoeveelheid folaatmonoglutamaat) dagelijks geëlimineerd door de nier in de vorm van foliumzuur, 5-MTHF, 10-formyl-THF en inactieve afbraakproducten, zoals pteridine en aceetamidebenzoylglutamaatderivaat; het grootste deel van de vitamine wordt tubulair geresorbeerd (reabsorptie door de niertubuli). Een tekort aan vitamine B9 veroorzaakt nierinsufficiëntie (die de nier) uitscheiding om te verminderen door tubulaire reabsorptie te stimuleren. De hoeveelheid folaatverbindingen die wordt uitgescheiden in de ontlasting (ontlasting) is moeilijk te beoordelen omdat microbieel gesynthetiseerde folaten (vitamine B9 gevormd door bacteriën in distale (onderste) delen van de darm) worden altijd fecaal uitgescheiden naast niet-geabsorbeerde vitamine B9. Uitwerpselen worden verondersteld 5 tot 10 keer meer foliumzuur te bevatten dan in het ingenomen dieet.