Goedkeuring van geneesmiddelen: alle stappen tot marktintroductie

Zoeken naar het “doel”

Nog voordat er met nieuwe stoffen wordt getest, bedenken de onderzoekers welke eigenschappen de stof die ze zoeken heeft of welke reactie het in het lichaam moet teweegbrengen. Dit kan bijvoorbeeld het verlagen van de bloeddruk zijn, het blokkeren van een bepaalde boodschapperstof of het vrijkomen van een hormoon.

Onderzoekers zoeken naar een geschikt ‘doelwit’, dat wil zeggen een aanvalspunt in het ziekteproces waar een werkzame stof kan worden toegepast en zo een positieve invloed kan hebben op het ziekteproces. In de meeste gevallen is het doelwit een enzym of een receptor (aanlegplaats op cellen voor hormonen of andere boodschapperstoffen). Soms mist de patiënt ook een bepaald middel. In dit geval wordt het snel duidelijk dat het gezochte medicijn bedoeld is om dit tekort te compenseren. Een bekend voorbeeld is insuline bij diabetes mellitus.

Zoek naar het actieve ingrediënt

De teststoffen worden doorgaans chemisch – dat wil zeggen synthetisch – geproduceerd. Maar ook genetisch gemanipuleerde stoffen winnen al geruime tijd aan belang. Ze worden verkregen met behulp van genetisch gemodificeerde cellen (zoals bepaalde bacteriën) en vormen de basis van biofarmaceutica (biologische geneesmiddelen).

Optimalisatie

In de meeste gevallen moeten de gevonden “hits” nog worden geoptimaliseerd. Soms kan de effectiviteit van een stof bijvoorbeeld worden vergroot door de structuur enigszins te veranderen. Bij deze experimenten werken wetenschappers vaak met computersimulaties, waarmee vooraf het effect van een chemische verandering op de stof kan worden ingeschat. Als de voorspelling goed is, wordt de stof in het echte leven, dat wil zeggen in het laboratorium, aangepast. Het effect ervan op het doelwit wordt vervolgens opnieuw onderzocht.

Zo verbeteren de onderzoekers geleidelijk aan een nieuwe werkzame stof, wat meestal enkele jaren duurt. In het beste geval bereiken ze uiteindelijk het punt waarop de stof klaar is voor de volgende stap: er wordt patent op aangevraagd en vervolgens aan preklinische onderzoeken onderworpen als een zogenaamd kandidaat-medicijn.

Preklinische onderzoeken

  • Hoe wordt het geabsorbeerd?
  • Hoe wordt het in het lichaam verdeeld?
  • Welke reacties roept het op?
  • Wordt het gemetaboliseerd of afgebroken?
  • Wordt het uitgescheiden?

Ten tweede onderzoeken de wetenschappers welk effect de stof precies heeft op het doelwit, hoe lang dit aanhoudt en welke dosis daarvoor nodig is.

Maar bovenal dienen preklinische onderzoeken om vragen over de toxiciteit van het kandidaat-medicijn te beantwoorden. Is de stof giftig? Kan het kanker veroorzaken? Is het in staat genen te veranderen? Kan het een embryo of foetus beschadigen?

Veel kandidaat-geneesmiddelen slagen niet voor de toxiciteitstests. Alleen stoffen die alle veiligheidstests doorstaan, mogen de volgende ontwikkelingsfase ingaan met onderzoeken op mensen (klinische proeven).

Waar mogelijk worden preklinische tests uitgevoerd in reageerbuizen, bijvoorbeeld op celculturen, celfragmenten of geïsoleerde menselijke organen. Sommige vragen kunnen echter alleen worden opgehelderd door tests op een levend geheel organisme – en daarvoor zijn dierproeven nodig.

Klinische studies

In klinische onderzoeken wordt het kandidaat-medicijn voor het eerst op mensen getest. Er wordt onderscheid gemaakt tussen drie studiefasen, die op elkaar voortbouwen:

  • Fase I: Het kandidaat-geneesmiddel wordt getest op een klein aantal gezonde vrijwilligers (proefpersonen).
  • Fase III: Er worden nu testen uitgevoerd op een groot aantal patiënten.

Elke studiefase moet vooraf worden goedgekeurd door de bevoegde autoriteiten: enerzijds omvat dit de verantwoordelijke nationale autoriteit – afhankelijk van het medicijn het Federaal Instituut voor Drugs en Medische Hulpmiddelen (BfArM) of het Paul Ehrlich Instituut (PEI). kandidaat. Ten tweede vereist elke klinische proef de goedkeuring van een ethische commissie (bestaande uit artsen, advocaten, theologen en leken). Deze procedure is bedoeld om met name de proefdeelnemers zo goed mogelijk te beschermen.

De farmaceutische fabrikant die het kandidaat-medicijn heeft ontwikkeld, kan de klinische onderzoeken zelf uitvoeren. Of zij kan hiervoor een “Clinical Research Organization” (CRO) opdracht geven. Dit is een bedrijf dat gespecialiseerd is in het uitvoeren van klinische onderzoeken.

Fase I-studies

De proefpersonen in fase I zijn doorgaans 60 tot 80 gezonde volwassenen die zich vrijwillig hebben aangemeld. Nadat de studiedeelnemers volledig zijn geïnformeerd en toestemming hebben gegeven, krijgen zij in eerste instantie slechts een kleine hoeveelheid werkzame stof toegediend.

Tablet, spuit of zalf?

Zodra fase I met succes is afgerond, komen de zogenaamde galenics in beeld: de wetenschappers werken nu aan de optimale ‘verpakking’ voor het actieve ingrediënt – moet het worden toegediend als tablet, capsule, zetpil, spuit of infuus in de ader?

Het antwoord op deze vraag is erg belangrijk: de toedieningsvorm heeft een grote invloed op hoe betrouwbaar, hoe snel en hoe lang het actieve ingrediënt zijn taak in het lichaam kan vervullen. Het beïnvloedt ook het type en de sterkte van mogelijke bijwerkingen. Zo worden sommige actieve ingrediënten als injectie veel beter verdragen dan wanneer ze in tabletvorm via het maag-darmkanaal het lichaam binnenkomen.

Galeniciërs controleren ook of en welke hulpstoffen aan het nieuwe preparaat moeten worden toegevoegd. Dit kan bijvoorbeeld iets zijn dat de smaak van het medicijn verbetert of als drager of conserveermiddel dient.

Meer over de zoektocht naar de juiste ‘verpakking’ voor een nieuw actief ingrediënt en geschikte hulpstoffen leest u in het artikel Galenics – de vervaardiging van geneesmiddelen.

Fase II- en fase III-studies

Na de gezonde vrijwilligers in Fase I is het de beurt aan patiënten om het kandidaat-geneesmiddel vanaf Fase II te testen:

  • Fase III: Hier wordt hetzelfde getest als in Fase II, alleen op aanzienlijk meer patiënten (enkele duizenden). Daarnaast wordt aandacht besteed aan mogelijke interacties met andere geneesmiddelen.

In beide fasen worden verschillende behandelingen met elkaar vergeleken: slechts een deel van de patiënten krijgt het nieuwe medicijn, de rest krijgt een gebruikelijk of gebruikelijk standaardmedicijn of een placebo – een medicijn dat precies op het nieuwe medicijn lijkt, maar geen actief ingrediënt bevat. (placebo). In de regel weten noch de patiënt, noch de behandelende arts wie wat krijgt. Dergelijke “dubbelblinde onderzoeken” zijn bedoeld om te voorkomen dat hoop, angst of sceptische houdingen van artsen en patiënten de uitkomst van de behandeling beïnvloeden.

Goedkeuring verlenen

Zelfs als een nieuw medicijn alle voorgeschreven onderzoeken en tests heeft doorstaan, kan het niet zomaar worden verkocht. Hiervoor moet het farmaceutische bedrijf eerst een handelsvergunning aanvragen bij de bevoegde autoriteit (zie hieronder: Goedkeuringsmogelijkheden). Deze instantie onderzoekt zorgvuldig alle onderzoeksresultaten en geeft vervolgens, in het beste geval, toestemming aan de fabrikant om het nieuwe medicijn op de markt te brengen.

Fase IV

Indien nodig eist de regelgevende instantie vervolgens dat de fabrikant in de bijsluiter de aandacht vestigt op deze nieuw ontdekte bijwerkingen. Ze kan echter ook beperkingen opleggen aan het gebruik: als er bijvoorbeeld zeldzame maar ernstige bijwerkingen in het niergebied zijn ontdekt, kan de autoriteit besluiten dat het medicijn niet langer mag worden gebruikt bij mensen met een bestaande nierziekte.

In extreme gevallen kunnen de autoriteiten de goedkeuring van een medicijn ook volledig intrekken als er in de loop van de tijd onaanvaardbare risico's zijn vastgesteld. Soms haalt de fabrikant een dergelijk preparaat echter vrijwillig uit de handel.

Ook leggen artsen in protocollen vast hoe het nieuwe medicijn zich bewijst in het dagelijks gebruik door hun patiënten. De fabrikant gebruikt de resultaten van dergelijke observationele onderzoeken bijvoorbeeld om de dosering of doseringsvorm van het preparaat te verbeteren.

Soms blijkt ook in de dagelijkse praktijk dat de werkzame stof ook helpt tegen andere ziekten. Meestal doet de fabrikant verder onderzoek in deze richting – met nieuwe fase II- en III-studies. Bij succes kan de fabrikant ook voor deze nieuwe indicatie goedkeuring aanvragen.

Goedkeuringsopties

In principe kan een farmaceutisch bedrijf een vergunning voor het in de handel brengen van een nieuw medicijn aanvragen voor de hele EU of slechts voor één lidstaat:

Aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen worden rechtstreeks ingediend bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Bij de daaropvolgende toetsing worden ook de toezichthouders van de EU-lidstaten betrokken. Als de aanvraag wordt goedgekeurd, kan het product overal in de EU worden verkocht. Deze goedkeuringsprocedure duurt gemiddeld anderhalf jaar en is voor sommige geneesmiddelen verplicht (bijvoorbeeld voor biotechnologisch geproduceerde preparaten en kankermedicijnen met nieuwe actieve ingrediënten).

Nationale autorisatieprocedure

De autorisatieaanvraag wordt ingediend bij de nationale autoriteiten en dus alleen in het betreffende land. In Duitsland zijn het Federale Instituut voor Drugs en Medische Hulpmiddelen (BfArM) en het Paul Ehrlich Instituut (PEI) hiervoor verantwoordelijk. De BfArM is verantwoordelijk voor het merendeel van de geneesmiddelen voor menselijk gebruik, de PEI voor sera, vaccins, testallergenen, testsera en testantigenen, bloed en bloedproducten, weefsels en geneesmiddelen voor gentherapie en celtherapie.

Autorisatie van geneesmiddelen in verschillende EU-landen

Daarnaast zijn er nog twee mogelijkheden als een farmaceutisch bedrijf in meerdere EU-landen een vergunning voor het in de handel brengen wil verkrijgen:

  • Wederzijdse erkenningsprocedure: Indien er al een nationale vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel bestaat in een land van de Europese Economische Ruimte, kan deze door andere lidstaten worden erkend als onderdeel van de ‘Mutual Recognition Procedure’ (MRP).

Het aanvragen van een handelsvergunning voor een nieuw medicijn is voor farmaceutische bedrijven erg kostbaar. Zo kost de behandeling van een handelsvergunningsaanvraag voor een geheel nieuwe werkzame stof bij de EMA in het eenvoudigste geval zo’n 260,000 euro.

Standaard autorisatie

Sommige geneesmiddelen worden te koop aangeboden via een standaardvergunning voor het in de handel brengen: dit zijn geen nieuw ontwikkelde preparaten, maar geneesmiddelen waarvan de vervaardiging is gebaseerd op bepaalde monografieën die door de wetgever zijn vastgelegd. Bovendien mogen deze geneesmiddelen geen risico vormen voor mens of dier. In een monografie (bijvoorbeeld voor paracetamol zetpillen 250 mg) wordt de samenstelling en dosering van het betreffende preparaat nauwkeurig vastgelegd – evenals het toepassingsgebied.

Apothekers mogen bijvoorbeeld ook een zoutoplossing bereiden en vervolgens verkopen volgens de instructies in de betreffende farmacopee-monografie. Zij moeten het gebruik van een dergelijke standaardautorisatie echter melden aan de regelgevende instantie en de bevoegde staatsautoriteit.

Andere routes voor vergunningverlening voor geneesmiddelen

Naast de conventionele toelatingsprocedure biedt de EU ook mogelijkheden om een ​​nieuw geneesmiddel eerder dan gebruikelijk op de markt te brengen. Dit zijn niet alleen versnelde autorisaties. Er zijn veeleer verschillende manieren om ervoor te zorgen dat patiënten kunnen profiteren van werkzame stoffen, zelfs zonder goedkeuring van traditionele geneesmiddelen. Experts spreken van zogenaamde adaptieve trajecten:

Ontberingsprogramma's (compassionate use)

Hier krijgen heel specifieke patiënten medicijnen die feitelijk nog in klinische onderzoeken verkeren. Voorwaarde is dat er geen andere behandelingsmogelijkheid is en dat de patiënt niet kan deelnemen aan een overeenkomstig onderzoek naar dit medicijn. Deze vrijstellingen moeten voor iedere individuele patiënt afzonderlijk worden aangevraagd.

Voorwaardelijke goedkeuring (voorwaardelijke goedkeuring)

  • De voorwaardelijke handelsvergunning is beperkt in de tijd.
  • De fabrikant moet het ontbrekende bewijs leveren dat vereist is voor een reguliere vergunning voor het in de handel brengen

Bij pandemieën wordt bijvoorbeeld gebruik gemaakt van voorwaardelijke goedkeuring om snel te kunnen beschikken over een geschikt medicijn tegen de infectieziekte.

Geneesmiddelgoedkeuring onder uitzonderlijke omstandigheden (goedkeuring onder uitzonderlijke omstandigheden)

Deze speciale procedure wordt bijvoorbeeld gebruikt bij zeldzame ziekten. Omdat er maar heel weinig patiënten zijn, is het voor het farmaceutische bedrijf niet mogelijk om de hoeveelheid gegevens aan te leveren die anders nodig is voor het testen. Bij dit type medicijngoedkeuring moet de fabrikant echter doorgaans jaarlijks controleren of er nieuwe gegevens en bevindingen beschikbaar zijn.

Versnelde goedkeuring van geneesmiddelen (versnelde beoordeling)

Hier worden de goedkeuringsdocumenten sneller beoordeeld en beoordeeld door de verantwoordelijke EMA-commissie – in 150 dagen in plaats van de gebruikelijke 210 dagen. Deze route is mogelijk als er een veelbelovende werkzame stof is voor een ziekte die nog niet goed is behandeld.

Prioritaire geneesmiddelen (PRIME)

Rollende recensie

In het geval van dringend noodzakelijke geneesmiddelen en vaccins kan het EMA – zoals reeds vermeld – de werkzame stoffen “voorwaardelijk” goedkeuren of in een vroeg stadium samenwerken met de fabrikanten voordat de definitieve goedkeuring plaatsvindt. In belangrijke gevallen begint de zogenaamde rolling review-procedure vóór deze goedkeuringen. De experts beoordelen bestaande gegevens voordat de fabrikant alle andere relevante documenten ter goedkeuring kan indienen. Bovendien beoordelen ze voortdurend alle nieuwe resultaten die uit verder onderzoek naar voren komen.

Zo heeft het EMA tijdens de coronapandemie gebruik gemaakt van de rolling review procedure voor de voorwaardelijke goedkeuring van het virale medicijn Remdesivir. Als onderdeel van het goedkeuringsproces voor coronavirusvaccins hebben de experts ook de resultaten beoordeeld die al beschikbaar waren en vervolgens werden verkregen tijdens lopende fase III-onderzoeken.

Medicijnen voor kinderen

Nieuwe medicijnen ondergaan doorgaans meerdere onderzoeken voordat ze op de markt mogen worden gebracht. Eén patiëntengroep heeft echter lange tijd minder aandacht gekregen in onderzoek: kinderen en adolescenten. Voor de behandeling van minderjarigen werd de dosering van een op volwassenen getest medicijn vaak eenvoudigweg verlaagd.

De goedkeuringstesten bij minderjarigen zijn zinvol omdat de lichamen van kinderen en adolescenten vaak anders reageren op een medicijn dan die van volwassenen. De werkzaamheid en verdraagbaarheid kunnen daarom verschillend zijn. Voor minderjarigen moet de dosering daarom meestal worden aangepast. Ook voor medicijnen voor kinderen is in veel gevallen een andere doseringsvorm nodig, bijvoorbeeld druppels of een poeder in plaats van de grote tabletten die volwassen patiënten krijgen.

Kruiden medicijnen

Bij de ontwikkeling van nieuwe kruidengeneesmiddelen (fytotherapeutica) is bewijs van werkzaamheid, zoals vereist in de vorm van klinische onderzoeken, lastig:

Terwijl chemische medicijnen meestal niet meer dan één of twee zuivere stoffen bevatten, produceert elke plant een mengsel van actieve ingrediënten. In de meeste gevallen varieert dit mengsel ook per plantdeel. Zo kan brandnetelkruid een effect hebben op de nieren, terwijl brandnetelwortel effect heeft op de hormoonstofwisseling van de prostaat. Bovendien variëren deze mengsels van actieve ingrediënten sterk afhankelijk van de herkomst en bereiding van de plant, wat ook de effectiviteit ervan beïnvloedt.

Omdat de monografieën van Commissie E sinds 1994 niet meer zijn bijgewerkt, worden nu in plaats daarvan de monografieën van het Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) gebruikt. Dit is de commissie van het Europees Geneesmiddelenbureau die verantwoordelijk is voor kruidengeneesmiddelen. Het is verantwoordelijk voor de wetenschappelijke evaluatie van dergelijke geneesmiddelen.

Traditionele kruidengeneesmiddelen zijn te onderscheiden van moderne kruidengeneesmiddelen: In plaats van een vergunning is hier een registratie vereist. Meer hierover in de volgende sectie.

Registratie in plaats van autorisatie

Als “speciale therapeutische indicaties” zijn traditionele kruidengeneesmiddelen, zoals homeopathische preparaten, vrijgesteld van de verplichting om een ​​vergunning voor het in de handel brengen te verkrijgen. In plaats daarvan vereisen ze registratie:

Net als bij de toelating van “normale” geneesmiddelen moet het bewijs van de veiligheid en passende farmaceutische kwaliteit van het homeopathische of traditionele kruidengeneesmiddel worden overgelegd.

Aan de andere kant zijn klinische onderzoeken om de werkzaamheid aan te tonen, zoals vereist door de goedkeuring van traditionele geneesmiddelen, niet nodig om homeopathische of traditionele kruidengeneesmiddelen door een bedrijf te kunnen verkopen.

In tegenstelling tot traditionele medicijnen die in de conventionele geneeskunde worden gebruikt, ontberen alternatieve geneeswijzen doorgaans uitgebreid wetenschappelijk bewijs van de werkzaamheid, vooral omdat er geen complexe goedkeuringsprocedure voor geneesmiddelen vereist is.