Cobalamine (vitamine B12): definitie, synthese, absorptie, transport en distributie

In de medische literatuur wordt de term vitamine B12 omvat alle vitamine-actieve cobalaminen (Cbl) waarvan de basisstructuur bestaat uit een bijna vlak corrin-ringsysteem, een porfyrine-achtige verbinding met vier gereduceerde pyrroolringen (A, B, C, D) en een centrale kobalt atoom. De centrale kobalt atoom is nauw verbonden met de vier stikstof atomen van de pyrroolringen en alfa-axiaal ten opzichte van de stikstof van 5,6-dimethylbenzimidazool, wat cruciaal is voor de vitaminefunctie van cobalaminen. bèta-axiaal kan het kobaltatoom worden vervangen door verschillende residuen, zoals:

  • Cyanide (CN-) - cyanocobalamine (vitamine B12).
  • Een hydroxygroep (OH-) - hydroxocobalamine (vitamine B12a)
  • Water (H2O) - aquocobalamine (vitamine B12b)
  • Stikstofdioxide (NO2) - nitrocobalamine (vitamine B12c)
  • Een methylgroep (CH3) - methylcobalamine (co-enzym)
  • 5′-deoxyadenosyl - 5′-deoxyadenosylcobalamine (adenosylcobalamine, co-enzym).

Van de vermelde derivaten (derivaten) spelen alleen cyanocobalamine, dat synthetisch wordt geproduceerd, en hydroxocobalamine, de fysiologische depotvorm, een therapeutische rol. Deze worden in het organisme omgezet in de fysiologisch actieve vormen methylcobalamine en adenosylcobalamine [1, 2, 6, 8, 11-14].

Synthese

Vitamine B12 synthese is zeer complex en vindt uitsluitend plaats in specifieke micro-organismen. Dus soortspecifiek in verschillende diersoorten, enterische synthese (vorming door de darmflora) draagt ​​min of meer bij aan het voldoen aan de vitamine B12-behoefte. Terwijl bij herbivoren (herbivoren) de enterische synthese - of gastro-intestinale synthese bij herkauwers (vorming door de pens of darmflora) - volstrekt voldoende is, kunnen carnivoren (carnivoren) niet alleen in hun behoeften voorzien door de synthese door de darmflora, maar ook door de vitamine B12-voorziening met vlees. Voor mensen kan de vitamine B12 gevormd door de dikke darmflora niet worden voldoende gebruikt. Om deze reden zijn mensen afhankelijk van de extra inname van vitamine B met voedsel. De dagelijkse behoefte aan vitamine B12 is 3 tot 4 µg per dag, met voldoende reserves voor 1-2 jaar.

Absorptie

In voedingsmiddelen is vitamine B12 gebonden aan aanwezig eiwitten of in vrije vorm. Gebonden dieet cobalamine wordt vrijgegeven uit zijn eiwitbinding functie in het maag by maagzuur en pepsine (spijsverteringsenzym) en is grotendeels gehecht aan glycoproteïnen genaamd haptocorrines (HC) of R-binder eiwitten afgescheiden (afgescheiden) door speekselklieren en maagslijmvliescellen. In het geval van vrij verkrijgbare cobalamine in de voeding, vindt gehechtheid aan HC al plaats in speeksel [1, 2, 5, 7, 8-10, 12-14]. Het Cbl-HC-complex komt het hogere segment van de dunne darm waar, onder invloed van trypsine (spijsverteringsenzym) en een alkalische pH, splitsing van het complex en binding van vitamine B12 aan een glycoproteïne genaamd intrinsieke factor (IF) gevormd door de bewonerscellen van de maag slijmvlies treedt op [1, 2, 5, 7, 8, 9, 12-14]. Het Cbl-IF-complex wordt getransporteerd naar het distale ileum (onderste segment van het dunne darm), waar het energieafhankelijk via de slijmvliescellen wordt opgenomen calcium-afhankelijke endocytose (membraantransport). Dit proces vindt plaats via specifieke receptoren (bindingsplaatsen) en eiwitten waaronder cubilin (CUBN) en megalin (LRP-2), evenals amnionless (AMN) en receptor-geassocieerd eiwit (RAP), die gelokaliseerd zijn als een complex in de microvillimembranen van ileale enterocyten (epitheelcellen van de lagere dunne darm​ Intracellulair (in de cel) vindt dissociatie (demontage) van het Cbl-IF-receptorcomplex plaats in de endosomen (membraanblaasjes) door de pH te verlagen met behulp van proton adenosine trifosfaat (ATP) assen (ATP-splitsing enzymen​ Terwijl de gedissocieerde cubilin-megaline-verbinding terugkeert naar de apicale celmembraan (naar de binnenkant van de darm gericht) via blaasjes rijpen de endosomen uit tot lysosomen (celorganellen) waarin de afgifte van cobalamine uit zijn verbinding wordt versneld door een verdere verlaging van de pH, gevolgd door de binding van vrije vitamine B12 aan het transport proteïne transcobalamine-II (TC-II) in secretoire blaasjes, die het Cbl-TCII-complex of holotranscobalamine-II (HoloTC) afgeven in de bloed via het basolaterale membraan (van de darm af gericht). IF-gemedieerde vitamine B12 absorptie is slechts een maximum van 1.5-2.0 µg per maaltijd omdat de opnamecapaciteit (opnamecapaciteit) van het ileum slijmvlies (slijmvlies van de onderste dunne darm) voor het Cbl-IF-complex is beperkt (beperkt). Ongeveer 1% van de cobalamine in de voeding komt in de bloedbaan terecht via het maagdarmkanaal (GI-kanaal) of slijmvlies zonder voorafgaande binding aan IF door een niet-specifiek mechanisme. Bij orale inname van vitamine B12 boven een fysiologische inname van ongeveer 10 µg, IF-onafhankelijk, passief cobalamine absorptie wordt steeds belangrijker. Bijvoorbeeld na mondeling administratie van 1,000 µg vitamine B12, is slechts 1.5 µg (14%) van de totale geabsorbeerde hoeveelheid cobalamine van 10.5 µg IF-afhankelijk en al wordt 9 µg (86%) IF-onafhankelijk geabsorbeerd via passieve diffusie. De passieve resorptieroute is echter lang niet zo effectief in vergelijking met het energieafhankelijke transportmechanisme, daarom neemt de totale geabsorbeerde hoeveelheid in absolute termen toe met toenemende cobalamine. dosis maar neemt af in relatieve termen [1-3, 8, 12, 13].

Transport en cellulaire opname

Het Cbl-TCII-complex komt via het portaal in de bloedbaan circulatie en van daaruit naar weefsels. Cellulaire opname van HoloTC vindt plaats door megaline (LRP-2) - en TC-II receptor-gemedieerde endocytose (membraantransport) in de aanwezigheid van calcium ionen. Intracellulair wordt TC-II proteolytisch (enzymatisch) afgebroken in de lysosomen (celorganellen) en wordt vitamine B12 afgegeven aan het cytosol in de vorm van hydroxocobalamine met een driewaardige kobalt atoom (OH-Cbl3 +). Met splitsing van de OH-groep vindt reductie van Cbl3 + tot Cbl2 + plaats. Enerzijds wordt dit gemethyleerd door S-adenosylmethionine (SAM, universele methylgroepdonor) en als methylcobalamine gebonden aan apo-methionine synthase (enzym dat methionine regenereert uit homocysteïne), wat leidt tot zijn enzymatische activering. Aan de andere kant komt Cbl2 + het mitochondrion binnen ("energiecentrale" van de cel), waar het wordt gereduceerd tot Cbl1 + en omgezet in adenosylcobalamine door adenosyloverdracht van ATP (universele energiedrager) met splitsing van trifosfaat. Dit wordt gevolgd door de binding van adenosylcobalamine aan de apoenzymen L-methylmalonyl-co-enzym A (CoA) -mutase (enzym dat L-methylmalonyl-CoA omzet in succinyl-CoA tijdens de afbraak van propionzuur) en L-leucine mutase (enzym dat de afbraak van het aminozuur leucine initieert door de omkeerbare omzetting van alfa-leucine in 3-aminoisocapronaat (beta-leucine)), waardoor ze katalytisch worden geactiveerd.

Distributie in het lichaam

TC-II bevat 6-20% van de vitamine B12 die in plasma circuleert en is de metabolisch actieve vitamine B12-fractie. Het heeft een relatief korte biologische halfwaardetijd van één tot twee uur. Om deze reden zakt HoloTC snel onder het normale niveau bij onvoldoende vitamine B12 absorptie en is geschikt voor vroege diagnose van vitamine B12-tekort.Gebonden aan haptocorrine, ook bekend als TC-I, is 80-90% van plasmacobalamine - holohaptocorrine. In tegenstelling tot TC-II draagt ​​dit niet bij aan de toevoer van vitamine B12 naar perifere cellen, maar transporteert het overtollige cobalamine perifeer terug naar de lever en is daarom de metabolisch minder actieve fractie. Omdat TC-I een biologische halfwaardetijd heeft van negen tot tien dagen, valt het langzaam weg wanneer de vitamine B12-voorziening onvoldoende is, waardoor het een late indicator is van vitamine B12-tekort.TC-III is het R-binder-eiwit van granulocyten (een groep witte bloed cellen) en is een buitengewoon kleine fractie. Het lijkt op TC-I in zijn metabolische functie. Het belangrijkste opslagorgaan voor vitamine B12 is het lever, waar ongeveer 60% van de cobalamine in het lichaam wordt afgezet. Ongeveer 30% van de vitamine B wordt opgeslagen in de skeletspieren. De rest zit in andere weefsels zoals de hart- en hersenen​ De totale lichaamsvoorraad is 2-5 mg. Vitamine B12 is de enige water-oplosbare vitamine die in aanzienlijke hoeveelheden wordt opgeslagen. De relatief hoge lichaamsvoorraad en lage omloopsnelheid (omloopsnelheid) van vitamine B12 (2 µg / dag) zijn de reden dat vitamine B12-tekort wordt jarenlang niet klinisch zichtbaar. Om deze reden ontwikkelen strikte vegetariërs symptomen van vitamine B12-tekort pas na 5-6 jaar, ondanks een laag cobalamine dieetBij patiënten met een ziekte of operatieve verwijdering van de maag of terminaal ileum (onderste deel van de dunne darm), kan vitamine B12-tekort al na 2-3 jaar optreden omdat noch cobalamine via de voeding kan worden geresorbeerd noch vitamine B12 via de gal kan worden uitgescheiden. gal) [1-3, 7, 10, 12, 13].

afscheiding

Vanwege een effectief enterohepatisch circuit (lever-darm circuit), de 3-8 µg cobalamine die dagelijks wordt uitgescheiden in gal wordt opnieuw opgenomen in het terminale ileum (onderste gedeelte van de dunne darm). De uitscheiding van vitamine B12 door de nieren is zeer laag bij normale inname en bedraagt ​​0.143% per dag bij een gemiddelde dagelijkse inname van 3-8 µg vitamine B12. Met toenemende dosisneemt het aandeel van geabsorbeerde vitamine B12 in de urine aanzienlijk toe door het vasthouden van het vermogen te overschrijden. Na toediening van 1,000 µg cyanocobalamine wordt 94% (9.06 µg) van de geabsorbeerde 9.6 µg vitamine B12 nog steeds vastgehouden en wordt 6% (0.54 µg) via de nieren uitgescheiden. Met toenemende orale dosisneemt de fractie van vitamine B12 die door het hele lichaam wordt geabsorbeerd af van 94 tot 47%, en de via de nieren geëlimineerde fractie neemt dienovereenkomstig toe van 6 tot 53%.